Prothena Corporation plc a annoncé les résultats positifs de l'étude de phase 1 à dose unique ascendante (SAD) pour PRX005, un anticorps tri-épitopique expérimental potentiellement le meilleur de sa catégorie pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, qui se lie spécifiquement avec une haute affinité aux répétitions R1, R2 et R3 dans la région de liaison aux microtubules (MTBR) de la protéine tau et cible les isoformes 3R et 4R de la protéine tau. PRX005 est l'un des trois programmes de la collaboration mondiale de recherche et de développement en neurosciences entre Prothena et Bristol Myers Squibb. Dans cette étude SAD, première chez l'homme, randomisée, contrôlée par placebo, des volontaires sains (n=19) ont été inscrits dans trois cohortes de niveaux de dose de PRX005 (dose faible, moyenne ou élevée) et randomisés dans un rapport médicament/placebo de 3:1. Les participants à l'étude ont reçu une dose unique de PRX0005 ou de placebo par voie intraveineuse (IV) et ont été suivis pendant une période allant jusqu'à deux mois.

Les résultats de l'étude ont révélé que les trois cohortes de niveaux de dose de PRX0005 étaient généralement sûres et bien tolérées, répondant ainsi à l'objectif primaire de l'étude SAD de phase 1. Aucun des événements indésirables liés au traitement (TEAE) n'était grave. Aucun changement cliniquement pertinent n'a été observé dans les autres paramètres de sécurité.

PRX005 a également satisfait aux principaux critères secondaires de pharmacocinétique (PK) et d'immunogénicité. Les concentrations plasmatiques du médicament PRX005 ont augmenté de manière proportionnelle à la dose. De plus, l'exposition au PRX005 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) a été mesurée dans la cohorte à forte dose et, sur la base de l'exposition robuste du PRX005 dans le LCR (ratio LCR/Plasma au jour 29 = 0,2%), on s'attend à un engagement substantiel de la cible dans le SNC.

PRX005 a présenté un profil d'immunogénicité souhaitable, aucun anticorps anti-médicament (ADA) persistant induit par PRX005 n'ayant été observé. Prothena prévoit de présenter les résultats de l'étude de phase 1 SAD lors d'une prochaine conférence médicale. Ces résultats soutiennent l'essai de phase 1 MAD en cours du PRX005 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Les premiers résultats de l'essai MAD de phase 1 sont attendus pour la fin de l'année 2023. La protéine Tau est une protéine associée aux microtubules, qui s'agrège et s'hyperphosphoryle dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer pour former des enchevêtrements neurofibrillaires pathologiques. Les enchevêtrements de tau, ainsi que les plaques de bêta-amyloïde, représentent les caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer.

La présence de la pathologie tau est fortement corrélée à la neurodégénérescence et à la déficience cognitive dans la maladie d'Alzheimer et son modèle de progression dans le cerveau suggère que la pathologie tau se propage par des voies anatomiquement connectées par transmission de cellule à cellule, une hypothèse soutenue par de multiples études précliniques. On pense que cette propagation de la pathologie est médiée par l'oseedso MTBR-tau. PRX005 a démontré une capacité supérieure à se lier, à intercepter et à bloquer l'internalisation cellulaire de la protéine tau pathogène, et à atténuer la neurotoxicité en aval par rapport à d'autres anticorps anti-tau dans de multiples études précliniques.

PRX005 est conçu pour être le meilleur anticorps anti-tau de sa catégorie qui se lie spécifiquement avec une haute affinité aux répétitions R1, R2 et R3 au sein de la MTBR de tau et cible les isoformes 3R et 4R de tau. Il a été démontré dans des études précliniques que la tau MTBR est impliquée dans la propagation pathologique de la tau. Les enchevêtrements neurofibrillaires composés de protéines tau mal repliées, ainsi que les plaques de bêta-amyloïde, sont les caractéristiques pathologiques de la maladie d'Alzheimer. La transmission de cellule à cellule de la tau extracellulaire pathogène et l'accumulation de tau pathogène sont également en corrélation avec la progression de la symptomatologie et du déclin clinique chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Des publications récentes suggèrent qu'au cours de la progression de la maladie d'Alzheimer, la tau semble se propager dans le cerveau via des voies connectées synaptiquement ; on pense que cette propagation de la pathologie est médiée par l'oseedso tau contenant la MTBR de la tau. En outre, il a été récemment signalé que la présence de fragments de MTBR dans le liquide céphalorachidien est corrélée aux stades de démence et aux enchevêtrements de tau dans la maladie d'Alzheimer à un degré plus élevé que les fragments d'autres régions de tau. En recherche préclinique, les anticorps ciblant cette région de tau se sont révélés supérieurs dans le blocage de l'absorption de tau et de la neurotoxicité, ce qui a été associé à l'efficacité dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer.

Dans ces modèles précliniques, PRX005 a démontré une réduction significative de la pathologie tau intraneuronale et une protection contre le déficit comportemental dans un modèle de souris transgénique tau et un blocage complet de l'internalisation tau neuronale in vitro. La maladie d'Alzheimer est une maladie mortelle et la forme la plus courante de démence provoquant des symptômes de plus en plus graves, notamment la confusion, la désorientation, des changements d'humeur et de comportement, et des difficultés à parler, à avaler et à marcher. On estime qu'environ 50 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie d'Alzheimer ou d'autres démences.

La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus courante. Il existe un besoin urgent de thérapies qui ralentissent la progression et, à terme, préviennent la maladie d'Alzheimer afin de répondre à cette crise mondiale des soins de santé. Le portefeuille de Prothena dans le domaine de la maladie d'Alzheimer comprend des approches d'immunothérapie par anticorps de nouvelle génération, de petites molécules et de vaccins, toutes orientées vers le développement de traitements de première génération afin de faire progresser le paradigme thérapeutique.