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Arvinas, Inc. annonce les premiers résultats de la partie d'expansion de la cohorte de phase 2 (VERITAC) de l'étude de phase 1/2 avec l'ARV-471 développé conjointement avec Pfizer Inc.

22/11/2022 | 13:12

Arvinas, Inc. a annoncé les premiers résultats de la partie d'expansion de la cohorte de phase 2 (VERITAC) d'une étude de phase 1/2 avec l'ARV-471, un nouveau dégradeur de la protéine du récepteur d'œstrogène (ER) PROTAC®. L'ARV-471 est développé conjointement avec Pfizer Inc. pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER positif /récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif (ER+/HER2-). Dans l'essai VERITAC, l'ARV-471 présente un profil de tolérance favorable et démontre un taux de bénéfice clinique de 38% (total n=71) (CBR : taux de réponse complète confirmée, réponse partielle confirmée ou maladie stable > 24 semaines), le critère d'évaluation principal de l'essai.

Ces résultats sont conformes à ceux de la partie phase 1 de cet essai. Les patients de VERITAC avaient une médiane de quatre lignes de traitements antérieurs, dans une population où 100% des patients ont été traités avec des inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (CDK4/6) antérieurs, 79% avec du fulvestrant antérieur et 73% avec une chimiothérapie antérieure. Au moment de la clôture des données (6 juin 2022), l'ARV-471 administré à 200 mg (n=35) et 500 mg (n=36) a démontré : Une activité antitumorale chez 100 % des patients traités par un inhibiteur de CDK4/6, mesurée par un TRC de 38 % (total n=71) chez tous les patients et de 51,2 % chez les patients présentant des tumeurs ESR1 mutantes (n=41).

Une survie médiane sans progression (mPFS) préliminaire de 3,7 mois, un critère secondaire clé, chez tous les patients évaluables et de 5,7 mois chez les patients atteints de tumeurs ESR1 mutantes (n=41). Un profil de tolérance favorable, avec la majorité des événements indésirables liés au traitement (TRAE) rapportés comme étant de grade 1 ou 2. Mise à jour clinique de l'ARV-471 : Conception de l'étude : VERITAC est la partie d'expansion de la cohorte de phase 2 d'un essai de phase 1/2 à un seul bras de l'ARV-471 seul et en association avec le palbociclib chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- localement avancé ou métastatique (mBC) (NCT04072952). Dans l'étude VERITAC, les patientes ont été traitées par 200 mg ou 500 mg d'ARV-471 avec un critère d'évaluation primaire de RCC (CR, PR ou SD > 24 semaines).

Les critères d'évaluation secondaires comprennent l'ORR, le DOR, la PFS et la OS ainsi que la sécurité (AEs) et la pharmacocinétique. Recrutement : À la date de clôture des données, le 6 juin 2022, 71 patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- localement avancé ou métastatique dans la cohorte d'expansion VERITAC ont été traitées une fois par jour avec des doses orales d'ARV-471 à 200 mg (n=35) ou 500 mg (n=36). 100 % des patients étaient précédemment traités par des inhibiteurs de la CDK 4/6.

79% des patients étaient précédemment traités par fulvestrant. 73% des patients avaient été précédemment traités par chimiothérapie. 45% ont reçu une chimiothérapie dans le cadre métastatique.

Données sur l'efficacité : Taux de bénéfice clinique (le critère d'évaluation principal, défini comme une réponse complète confirmée, une réponse partielle ou une maladie stable = 24 semaines) chez tous les patients (n=71) et chez les patients dont les tumeurs présentent des mutations ESR1 (n=41) : Tous les patients (200 mg et 500 mg, n=71) : 38 % ; patients dont les tumeurs présentent des mutations ESR1 (n=41) : 51,2 % ; Patients avec des tumeurs de type sauvage ESR1 (n=25) : 20%. Tous les patients à 200 mg (n=35) : 37,1 % ; patients dont les tumeurs présentent des mutations de l'ESR1 (n=19) : 47%. Tous les patients à 500 mg (n=36) : 39 % ; patients dont les tumeurs présentent des mutations ESR1 (n=22) : 55 %.

Survie sans progression : Tous les patients recevant 200 mg ou 500 mg qd d'ARV-471 (n=71) : médiane de 3,7 mois ; Patients avec tumeurs mutantes ESR1 (n=41) : médiane de 5,7 mois. Patients recevant 200 mg qd d'ARV-471 (n=35) : médiane de 3,5 mois ; Patients avec tumeurs ESR1 mutantes (n=19) : médiane de 5,5 mois. Au moment de la coupure des données, les données de la cohorte 500 mg étaient immatures et n'ont donc pas été incluses dans une analyse séparée.

Données de sécurité : L'ARV-471 a été bien toléré aux deux niveaux de dose. Les ETR étaient principalement de grade 1 et 2, avec 5 patients présentant des ETR de grade 3/4 : cohorte 200 mg : grade 1 (n=13) : 37 % ; Grade 2 (n=13) : 37 % ; Grade 3 ou 4 (n=2) : 6 % ; les ETR de grade 3/4 dans la cohorte 200 mg étaient un allongement de l'intervalle QT de grade 3 (n=1) et une thrombocytopénie de grade 3 et une hyperbilirubinémie de grade 4 (n=1). Cohorte 500 mg : Grade 1 (n=11) : 31 % ; Grade 2 (n=9) : 25 % ; Grade 3 ou 4 (n=3) : 8 % ; Les ETR de grade 3/4 dans la cohorte 500 mg étaient une fatigue de grade 3 (n=1), une diminution de l'appétit de grade 3 (n=1) et une neutropénie de grade 3 (n=1).

Il y a eu 1 abandon en raison d'un événement indésirable apparu pendant le traitement (TEAE) et aucune réduction de dose dans la cohorte 200 mg. Il y a eu 2 abandons et 3 réductions de dose dans la cohorte de 500 mg. Jalons prévus pour 2022/2023 : Lancement d'un essai de phase 3 (première visite du premier sujet) avec l'ARV-471 comme traitement de deuxième ligne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ER+/HER2- (4Q 2022).

Lancer un essai de phase 3 (première visite du sujet) avec l'ARV-471 en association avec le palbociclib comme traitement de première ligne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ER+/HER2- (1er trimestre 2023). Initier les deux premières cohortes (Première visite du sujet) et initier des bras supplémentaires avec d'autres thérapies ciblées dans l'essai de combinaison de phase 1b en cours (TACTIVE-U) (2023). Présenter les données de l'essai de phase 1b en association avec le palbociclib (partie C de l'essai de phase 1/2) lors d'une conférence médicale (1H 2023).

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