Mineralys Therapeutics, Inc. a présenté les résultats de l'essai de phase 2 Target-HTN qui définissent une approche ciblée spécifique à l'endotype pour le traitement de l'hypertension non contrôlée ou résistante avec le lorundrostat, un inhibiteur hautement sélectif de l'aldostérone synthase. Les données ont été présentées sous forme de poster lors des sessions scientifiques 2023 de l'American Heart Association (AHA), qui se tiennent à Philadelphie du 11 au 13 novembre. Les données précédemment présentées par Target-HTN ont montré qu'un indice de masse corporelle (IMC) élevé était prédictif d'une réduction accrue de la pression artérielle systolique (PA) grâce au traitement par lorundrostat.

L'affiche présentée aux sessions scientifiques 2023 de l'AHA comprenait une nouvelle analyse des niveaux de leptine sérique chez les sujets de l'essai, qui a montré qu'un IMC élevé était en corrélation avec une circulation accrue de la leptine. Lorundrostat présente une sélectivité de 374 fois pour l'inhibition de l'aldostérone synthase par rapport à l'inhibition de la cortisol-synthase in vitro, une demi-vie observée de 10 à 12 heures et a démontré une réduction d'environ 70 % de la concentration plasmatique d'aldostérone chez les sujets hypertendus. Les données précédemment présentées par Target-HTN ont montré qu'un indice de masse corporelle (IMC) élevé était un facteur prédictif d'une réduction accrue de la pression artérielle systolique (PA) grâce au traitement par lorundrostat.

L'affiche présentée aux sessions scientifiques 2023 de l'AHA comprenait une nouvelle analyse des niveaux de leptine sérique chez les sujets de l'essai, qui a montré qu'un IMC élevé était en corrélation avec une circulation accrue de la leptine. Ce résultat est cohérent avec les preuves émergentes d'une boucle de rétroaction positive entre l'obésité, l'aldostérone et l'hypertension, alimentée par la leptine. Une analyse pré-spécifiée de Target-HTN a montré que les sujets ayant un IMC >30kg/m(2) ont connu des réductions ajustées au placebo de la PA systolique de 16,7mmHg (p=0,002) et 12,3mmHg (p=0,03) avec des doses de lorundrostat de 50mg et 100mg une fois par jour (QD), respectivement.

Les résultats de la nouvelle analyse ont montré que le même intervalle d'IMC était associé à une augmentation de 75 % de la leptine sérique moyenne (21,6 +/-1,9 ng/mL chez les sujets ayant un IMC < =30kg/m(2) comparativement à 37,8 +/-2,4 ng/mL chez les sujets ayant un IMC >30kg/m(2) ; p < 0,001), ce qui indique que l'augmentation de la leptine circulante pourrait être un biomarqueur utile pour identifier les personnes sensibles au lorundrostat. L'essai Target-HTN a démontré que le traitement par lorundrostat à des doses de 50 mg et 100 mg QD a entraîné une réduction statistiquement et cliniquement significative de la PA systolique chez des personnes hypertendues non contrôlées prenant au moins deux médicaments antihypertenseurs de fond. Les résultats de l'essai Target-HTN appuient la transition vers les dernières étapes du développement du lorundrostat comme traitement de l'hypertension non contrôlée ou résistante.

Le programme de développement de base en cours de la Société pour le lorundrostat dans le traitement de l'hypertension non contrôlée ou résistante recrute actuellement des sujets dans l'essai de base Advance-HTN, et le deuxième essai de base, Launch-HTN, devrait débuter au cours du deuxième semestre de 2023. L'essai de preuve de concept de phase 2 Target-HTN (NCT05001945) était un essai multicentrique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo et à doses variables mené aux États-Unis. L'essai a été conçu pour évaluer l'innocuité, l'efficacité, la tolérabilité et la réponse à la dose du lorundrostat administré par voie orale sur la tension artérielle pour le traitement de l'hypertension non contrôlée ou résistante lorsqu'il est utilisé comme traitement d'appoint à un traitement de fond stable de deux agents antihypertenseurs ou plus chez 200 hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans. Cinq doses actives de lorundrostat (12,5 mg QD, 50 mg QD, 100 mg QD, 12,5 mg deux fois par jour (BID) et 25 mg BID) ont été comparées à un placebo chez des sujets hypertendus.

Les effets indésirables observés étaient une augmentation modeste du potassium sérique, une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé, une infection des voies urinaires et une hypertension, avec un effet indésirable grave possiblement lié au médicament à l'étude, à savoir l'hyponatrémie.