Nurix Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation des premiers résultats de réponses cliniques dans le cerveau pour le NX-5948, un dégradeur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) disponible par voie orale. La présentation comprenait des études de cas pour deux patients, l'un atteint de LLC avec atteinte du SNC et l'autre de PCNSL, chacun démontrant des réponses cliniquement significatives. La présentation a également fourni des preuves de niveaux de médicaments mesurables dans le SNC de plusieurs patients de l'essai de phase 1 en cours qui présentaient une atteinte tumorale du SNC.

Ces données ont été présentées par Gwenn M. Hansen, Ph.D., directeur scientifique de Nurix, dans le cadre de la session Molecular Glues, PROTACs, and Next-Gen Degraders du Major Symposium : Discovery and Early Preclinical Advances à la réunion annuelle de l'AACR 2024, qui se tient du 5 au 10 avril 2024 à San Diego, en Californie. La présentation du Dr Hansen comprenait de nouvelles données de l'étape d'escalade de la dose de l'essai clinique de phase 1a/1b de Nurix évaluant l'administration orale quotidienne du dégradeur de BTK NX-5948 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires. Des données ont été présentées démontrant la détection du NX-5948 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de tous les patients pour lesquels des échantillons de LCR étaient disponibles.

Des études de cas ont été présentées pour deux de ces patients. Dans une étude de cas, un patient atteint de LLC et présentant une atteinte secondaire du SNC a été recruté. Sa maladie a progressé après trois lignes de traitement antérieures, comprenant à la fois un inhibiteur de BCL2 en association avec le rituximab et un inhibiteur de BTK (acalabrutinib). Ce patient, qui présentait des cellules malignes dans le LCR au début de l'étude et le marqueur cytogénétique à haut risque Del17p, a reçu le NX-5948 à la dose de 100 mg une fois par jour.

À la semaine 8, le patient présentait une réduction significative des ganglions lymphatiques et de la rate, ce qui correspondait à une maladie stable. À la semaine 16, le patient a présenté une réduction continue des ganglions lymphatiques et de la taille de la rate, ainsi que des améliorations des mesures hématologiques correspondant à une réponse partielle. À la semaine 24, la réponse partielle a été confirmée et le patient n'avait plus de cellules tumorales mesurables dans le LCR.

Depuis le 4 mars, le patient est toujours sous traitement au cycle 10 de la thérapie (>36 semaines). Dans l'autre étude de cas, un patient a été recruté pour un lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL) avec le marqueur cytogénique à haut risque du réarrangement MYC et dont la maladie a progressé après deux lignes de traitement antérieures, y compris une chimiothérapie polychimiothérapeutique à haute dose avec rituximab en première ligne, et l'ibrutinib en deuxième ligne, qui a donné une meilleure réponse de maladie stable. Le patient a présenté trois lésions mesurables dans le lobe temporal droit et a reçu le NX-5948 à la dose de 450 mg une fois par jour.

À la huitième semaine, le patient a connu une régression complète des trois lésions et a présenté une réponse complète (RC). Un scanner réalisé après 16 semaines a révélé que la maladie de ce patient avait progressé avec l'apparition d'une nouvelle lésion cérébrale. L'atteinte du SNC par les tumeurs malignes à cellules B recouvre diverses pathologies, notamment Le lymphome primaire du SNC (PCNSL) qui représente 4 % de toutes les tumeurs primaires du SNC et 4 à 6 % de tous les lymphomes extranodaux ; le lymphome secondaire du SNC (SCNSL) qui représente un risque d'environ 5 % chez les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBLC) ; et l'atteinte du SNC dans la LLC qui, bien que rare, présente un mauvais pronostic chez les patients présentant une maladie cliniquement significative.

Le NX-5948 est une petite molécule expérimentale, biodisponible par voie orale, qui pénètre dans le cerveau et qui dégrade la BTK. Le NX-5948 est actuellement évalué dans le cadre d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires. Nurix a déjà rapporté que le NX-5948 est très puissant contre une série de lignées cellulaires tumorales résistantes aux thérapies actuelles à base d'inhibiteurs de BTK, une considération importante dans les populations de patients CLL/SLL lourdement prétraités.