Orchard Therapeutics a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation Fast Track à OTL-203, une thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (CSH) expérimentale en cours de développement pour le traitement potentiel du sous-type Hurler de la mucopolysaccharidose de type I (MPS-IH). La désignation Fast Track a pour but d'accélérer le développement de médicaments prometteurs qui répondent à des besoins médicaux graves. Les candidats thérapeutiques qui reçoivent la désignation Fast Track peuvent bénéficier d'interactions renforcées avec la FDA, y compris de délais de soumission et d'examen potentiellement plus rapides.

La MPS-I est une maladie neurométabolique héréditaire rare, causée par un déficit de l'enzyme lysosomale alpha-L-iduronidase (IDUA), qui entraîne l'accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans plusieurs organes, notamment les yeux, les oreilles, le cœur, ainsi que les systèmes musculo-squelettique et nerveux central. On estime que la maladie touche 1 personne sur 100 000 naissances vivantes dans le monde. Environ 60 % des enfants nés avec une MPS-I sont atteints du sous-type le plus grave, la MPS-IH, également appelée syndrome de Hurler, et vivent rarement au-delà de l'âge de 10 ans en l'absence de traitement. Les options thérapeutiques actuelles pour la MPS-IH comprennent la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes (HSCT) et le traitement enzymatique substitutif chronique (ERT), qui présentent tous deux des limites importantes.

OTL-203 a déjà reçu la désignation de maladie pédiatrique rare (RPD) et de médicament prioritaire (PRIME) de la part de la FDA et de l'Agence européenne des médicaments, respectivement. Dans le cadre d'une étude de preuve de concept (PoC) monocentrique en cours, huit patients diagnostiqués avec une MPS-IH ont été traités à l'Ospedale San Raffaele à Milan, en Italie, avec le médicament expérimental OTL-203 entre juillet 2018 et décembre 2019. Les résultats intermédiaires publiés dans The New England Journal of Medicine ont montré que tous les patients avaient des performances cognitives stables après le traitement.

En outre, tous les participants avaient progressé selon les percentiles de croissance attendus des enfants en bonne santé et présentaient une croissance longitudinale considérée comme se situant dans la fourchette normale ajustée en fonction de l'âge et du sexe. Au cours du suivi ultérieur, les chercheurs de l'étude ont observé un développement cognitif continu et des preuves d'une croissance continue dans la fourchette normale, ainsi que des améliorations de la santé du squelette, avec un suivi médian de 3,78 ans (fourchette : 3,14 à 4,58 ans) en mai 2023. En plus des résultats biochimiques, neurologiques et squelettiques précédemment rapportés, le mois dernier, lors du 30e congrès annuel de la Société européenne de thérapie cellulaire et génique (ESGCT), le Dr Maria Ester Bernardo, coordinatrice clinique de l'unité de recherche clinique pédiatrique du San Raffaele Telethon-Institut de thérapie génique (SR-TIGET) et investigatrice principale de l'étude PoC, a détaillé les premiers résultats sur d'autres aspects du traitement, notamment les symptômes oculaires et la fonction auditive.

Les résultats ont montré des résultats favorables pour les manifestations de la maladie qui ne sont pas traitées efficacement par la norme de soins actuelle et mettent en évidence la capacité des CSH génétiquement modifiées à migrer et à corriger les anomalies dans de nombreux tissus et organes différents. Tout au long de l'étude PoC, le traitement par OTL-203 a été généralement bien toléré, avec un profil d'innocuité conforme au régime de conditionnement sélectionné. Le profil d'intégration du vecteur viral était cohérent avec d'autres études de thérapie génique des CSH à base de lentiviraux, et tous les participants avaient un répertoire stable et hautement polyclonal.

Les anticorps anti-alpha-L-iduronidase (IDUA) présents avant la thérapie génique en raison de l'ERT n'ont été observés chez aucun patient dans les deux mois suivant le traitement. En outre, l'ERT a été interrompue au moins trois semaines avant que tout patient ne reçoive un traitement de thérapie génique, et aucun patient n'a recommencé l'ERT après le traitement. Suite aux résultats prometteurs observés dans l'étude PoC, Orchard Therapeutics lance un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé et actif, conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'OTL-203 chez les patients atteints de MPS-IH par rapport à la norme de soins avec HSCT allogénique.

Un total de 40 patients ayant un diagnostic confirmé de MPS-IH et répondant aux critères d'inclusion de l'étude seront randomisés 1:1 pour recevoir soit OTL-203, soit une GCS allogénique. L'étude a la capacité de démontrer la supériorité d'OTL-203 par rapport à l'HSCT. Le critère d'évaluation principal, qui sera mesuré deux ans après le traitement, comprend un ensemble de résultats cliniques significatifs, notamment le décès, la nécessité d'une greffe de sauvetage, l'échec du traitement, les complications immunologiques, ainsi que les troubles cognitifs graves et/ou les troubles de la croissance.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent des marqueurs biochimiques, des évaluations cliniques supplémentaires, ainsi que l'innocuité et la tolérabilité. La mucopolysaccharidose de type I (MPS-I) est une maladie neurométabolique héréditaire rare causée par un déficit de l'enzyme lysosomale alpha-L-iduronidase (IDUA), qui est nécessaire pour décomposer les molécules de sucre appelées glycosaminoglycanes (GAG). L'accumulation de GAG dans plusieurs systèmes organiques entraîne de multiples manifestations symptomatiques de la maladie, notamment des troubles neurocognitifs graves, des déformations du squelette, des complications cardiovasculaires et pulmonaires, des troubles de la fonction motrice, une perte de l'audition et une opacification de la cornée.

La fréquence globale de la MPS-I est estimée à un cas sur 100 000 naissances vivantes. Il existe trois sous-types de MPS-I. Environ 60 % des enfants nés avec une MPS-I sont atteints du sous-type le plus grave, appelé syndrome de Hurler (MPS-IH), et vivent rarement au-delà de l'âge de 10 ans en l'absence de traitement. Les options thérapeutiques pour la MPS-I comprennent la greffe de cellules souches hématopoïétiques et l'enzymothérapie chronique de substitution, qui présentent toutes deux des limites, telles qu'un impact insuffisant sur certaines des manifestations les plus graves de la maladie, ainsi qu'une morbidité et une mortalité significatives.

À l'heure actuelle, le dépistage néonatal de la MPS-I a été mis en place dans de nombreux pays, notamment aux États-Unis et en Europe. OTL-203 est une thérapie génique expérimentale à base de cellules souches hématopoïétiques développée pour le traitement de la MPS-IH. Elle utilise un virus modifié pour insérer une copie fonctionnelle du gène IDUA dans les cellules du patient.

OTL-203 est développé en partenariat avec l'Institut San Raffaele Telethon pour la thérapie génique à Milan, en Italie. OTL-203 a reçu les désignations RPD (Rare Pediatric Disease) et Fast Track de la FDA américaine, ainsi que le statut de médicament prioritaire (PRIME) de l'Agence européenne des médicaments.