Immatics N.V. a annoncé les résultats intermédiaires de l'essai de phase 1 en cours avec ACTengine® ? IMA203 chez des patients atteints de cancers solides récurrents et/ou réfractaires. La mise à jour porte sur IMA203 GEN1 dans le mélanome à la dose de phase 2 recommandée (RP2D) récemment définie et sur les premières données cliniques relatives à IMA203CD8 GEN2.

Le traitement par IMA203 GEN1 en monothérapie dans la phase 1a et la phase 1b de la cohorte A à la RP2D a démontré des réponses objectives durables chez les patients atteints de mélanome, avec un patient dépassant 12 mois et deux patients dépassant 15 mois après la perfusion, et un taux de réponse objective confirmée (cORR) de 50 % (6/12). Conformément aux résultats précédents, IMA203 GEN1 en monothérapie a été bien toléré à des doses totales allant jusqu'à 10x109 cellules TCR-T infusées. De plus, les premières données sur le produit candidat de deuxième génération IMA203CD8 ont démontré un taux de réponse de 56% (5/9) avec une pharmacologie améliorée et un schéma de réponse différencié par rapport à IMA203 GEN1.

La société prévoit de développer IMA203 GEN1 dans le mélanome et de poursuivre le développement d'IMA203 dans le cancer de l'ovaire, le cancer de l'utérus, le NSCLC, le cancer du sein triple négatif et d'autres types de tumeurs de préférence avec IMA203CD8 GEN2. Les données sur IMA203 GEN1 dans le mélanome seront présentées par Martin Wermke, professeur à l'hôpital universitaire de Dresde et investigateur coordinateur de l'essai ACTengine® IMA203 TCR-T, lors du 20e congrès international de la Society for Melanoma Research à Philadelphie (Pennsylvanie), qui se tiendra du 6 au 9 novembre 2023. IMA203 GEN1 chez des patients atteints de mélanome traités au RP2D : IMA203 GEN1 démontre un taux élevé de réponses objectives avec une durabilité continue de plus de 15 mois après le traitement : Au moment de la clôture des données le 30 septembre 2023, un total de 16 patients PRAME-positifs atteints de mélanome cutané, uvéal ou d'origine primaire inconnue ont été perfusés avec IMA203 GEN1 à la dose de phase 2 recommandée (RP2D, 1-10x109 cellules TCR-T totales) dans la cohorte A de la phase 1a ou de la phase 1b. IMA203 GEN1 en monothérapie continue d'être bien toléré.

Les 16 patients ont tous présenté une cytopénie (grade 1-4) associée à une déplétion lymphatique, comme prévu. Les patients ont présenté un syndrome de relargage de cytokines (SRC) principalement léger-modéré, dont 10 patients (63%) ont présenté un SRC de grade 1, 5 patients (31%) un SRC de grade 2 et 1 patient (6%) un SRC de grade 3. Un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) léger et sans gravité (grade 1) a été observé.

Aucune augmentation dose-dépendante des CRS, aucune toxicité limitant la dose (DLT) et aucun décès lié à IMA203 n'ont été observés. Le profil de sécurité pour les patients non atteints de mélanome et traités avec IMA203 GEN1 était généralement cohérent avec la sécurité dans le sous-ensemble de mélanome et est fourni dans l'annexe de la présentation. 13 des 16 patients traités par perfusion étaient évaluables pour l'analyse de l'efficacité sur la base d'au moins une évaluation de la réponse tumorale disponible après le traitement.

Ces patients ont reçu une dose médiane totale de 1,73x109 cellules TCR-T IMA203 (plage de 1,07 à 5,12x109 cellules TCR-T). La plupart des patients ont été lourdement prétraités avec une médiane de 4 lignes de traitements systémiques, dont une médiane de 2 lignes d'inhibiteurs de points de contrôle ; les 8 patients atteints de mélanome cutané étaient réfractaires aux inhibiteurs de points de contrôle et 5 sur 8 étaient prétraités par des inhibiteurs de BRAF. 50 % (6/12) de taux de réponse objective confirmée (cORR) et 62 % (8/13) de taux de réponse objective initiale (RECIST 1.1).

La durabilité des réponses s'est poursuivie au-delà de 12 mois chez un patient et de 15 mois chez deux patients après le traitement. La durée médiane de la réponse (mDOR) n'a pas été atteinte (min 2,2+ mois, max 14,7+ mois) lors d'un suivi médian (mFU) de 14,4 mois. La RP2D a été définie à 1-10x109 cellules TCR-T totales.

Fabrication du produit cellulaire : Processus de fabrication de 7 jours et tests de libération de 7 jours. Taux de réussite de la fabrication : >95% pour atteindre le RP2D. Immatics a récemment reçu de la FDA la désignation Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) pour IMA203 GEN1 dans de multiples cancers exprimant PRAME, y compris le mélanome cutané et uvéal, et vise maintenant un essai de phase 2 permettant l'enregistrement dans le mélanome cutané potentiellement regroupé avec le mélanome uvéal en 2024.

Les discussions avec la FDA pour s'aligner sur les populations de patients, la conception de l'essai et les aspects CMC concernant l'essai de phase 2 prévu sont en cours. IMA203CD8 GEN2 dans la Cohorte C : Le premier ensemble de données cliniques sur IMA203CD8 montre un profil pharmacologique amélioré avec un schéma de réponse différencié par rapport à IMA203 GEN1. À la clôture des données le 30 septembre 2023, un total de 12 patients PRAME-positifs ont été perfusés avec IMA203CD8 GEN2 à travers DL3 (0.2-0,48x109 cellules TCR-T/m2 BSA), DL4a (0,481-0,8x109 cellules TCR-T/m2 BSA) et DL4b (0,801-1,2x109 cellules TCR-T/m2) dans la Cohorte C avec une dose médiane totale de 1,17x109 cellules TCR-T IMA203CD8 (intervalle 0,64-2,05x109 cellules TCR-T). Tous les patients ont été lourdement prétraités avec une médiane de 3 lignes de thérapies systémiques.

Tous les patients ont présenté une cytopénie (grade 1-4) associée à une déplétion lymphatique, comme prévu. 11 patients sur 12 (92%) ont présenté un syndrome de libération de cytokines (SRC), dont 8 patients (67%) ont présenté un SRC de grade 1 ou 2, 2 patients (17%) un SRC de grade 3 et 1 patient (8%) un SRC de grade 4. Ce dernier patient a également présenté une neurotoxicité de grade 4.

Aucun ICANS ou neurotoxicité n'a été rapporté pour les autres patients. Aucun décès lié à IMA203CD8 n'a été observé. Des toxicités limitant la dose (DLT) ont été rapportées pour 2 des 4 patients traités à DL4b.

Aucun DLT n'a été rapporté pour les 4 patients traités à DL3, ni pour les 4 patients traités à DL4a. La cohorte de dose DL4a est en cours. Une activité clinique initiale a été observée avec un cORR de 56% (5/9) et un ORR initial de 58% (7/12) (RECIST 1.1).

6 des 7 réponses (y compris deux réponses non confirmées sans scanner ultérieur disponible à la date de clôture des données) étaient en cours à la date de clôture des données, la réponse la plus longue étant observée >12 mois après la perfusion. Le mDOR n'a pas été atteint (min 2,0+ mois, max 11,5+ mois) à une mFU de 4,8 mois. Une réduction de la taille de la tumeur a été observée chez 11 patients sur 12, avec une aggravation de la réponse, passant d'une maladie initialement stable (SD) à une réponse partielle (PR) chez deux patients.

Les données translationnelles ont montré une amélioration de la pharmacologie d'IMA203CD8 GEN2 : tendance à obtenir des réponses avec une dose de cellules T plus faible et une charge tumorale plus élevée par rapport à IMA203 GEN1 ; IMA203CD8 GEN2 a atteint un pic d'expansion plus élevé (Cmax) lorsqu'il est normalisé à la dose perfusée et les cellules T ont montré des niveaux d'activation initiaux plus élevés sans épuisement au fil du temps.