Structure Therapeutics Inc. a présenté une mise à jour complète du programme de développement de son antagoniste oral hautement sélectif des récepteurs du GLP-1, le GSBR-1290. Étude de phase 2a sur le diabète et l'obésité L'essai clinique de phase 2a randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 12 semaines, a recruté un total de 94 participants à ce jour, dont 60 ont été randomisés pour recevoir le GSBR-1290. La cohorte T2DM comprenait 54 participants, randomisés pour recevoir le GSBR-1290 à 45 mg (n=10) ou 90 mg (n=26), ou un placebo (n=18), une fois par jour.

La cohorte obésité a initialement recruté 40 personnes randomisées entre le GSBR-1290 120 mg (n=24) et le placebo (n=16), en une prise par jour. Vingt-quatre participants supplémentaires sont actuellement recrutés dans le groupe obésité, comme annoncé précédemment, et seront également randomisés 3:2 entre le GSBR-1290 et le placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 2a est la sécurité et la tolérabilité du GSBR-1290.

Les principaux critères d'évaluation secondaires comprennent la réduction du poids pour les deux cohortes, ainsi que la réduction de l'HbA1c pour la cohorte T2DM. Résultats d'innocuité et de tolérabilité Le GSBR-1290 a démontré une innocuité et une tolérabilité encourageantes après l'administration quotidienne répétée de toutes les doses étudiées (jusqu'à 120 mg) dans les cohortes obésité et DT2. La majorité (88 à 96 %, selon le bras d'étude) des événements indésirables (EI) signalés étaient légers ou modérés.

Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves (EIG) liés au médicament à l'étude. Comme prévu pour ce mécanisme d'action, les principaux EI étaient d'ordre gastro-intestinal. Les deux EI les plus fréquents étaient les nausées et les vomissements.

Il n'y a pas eu de cas d'élévation des enzymes hépatiques dans la cohorte obésité. Un participant du groupe de traitement du DT2 a présenté une élévation des enzymes hépatiques sans augmentation de la bilirubine, initialement au jour 8, alors qu'il recevait 5 mg du médicament à l'étude. Ce participant a été diagnostiqué avec une maladie du foie gras pendant l'étude.

Sur les 60 participants ayant reçu le GSBR-1290, un seul a interrompu l'étude en raison d'EI liés au médicament à l'étude (aucun dans la cohorte obésité et un (2,8 %) dans la cohorte DT2). Le GSBR-1290 a démontré une activité cliniquement significative dans les cohortes DT2 et obésité. Dans la cohorte DT2, une réduction statistiquement significative de l'HbA1c (- 1,01 à -1,02 %, ajusté au placebo) a été observée à la semaine 12 (tableau 2).

L'étude a mis en évidence une réduction du poids statistiquement significative et cliniquement significative à la semaine 12 (-3,26 % à 3,51 %, ajusté au placebo) (tableau 3). La perte de poids a continué à diminuer jusqu'à la semaine 12. Les résultats de l'analyse intermédiaire dans la cohorte obésité ont montré une diminution statistiquement significative et cliniquement significative du poids à la semaine 8 (-4,74%, ajusté au placebo) (tableau 4).

La perte de poids s'est poursuivie tout au long des huit semaines de traitement. Résultats de l'étude japonaise de transition de phase 1 : L'étude ethnobridging japonaise de phase 1, d'une durée de 4 semaines, comprenait des participants japonais maigres et en bonne santé, randomisés entre le GSBR-1290 (n=9) et le placebo (n=3), ainsi que des participants non japonais maigres et en bonne santé recevant le GSBR-1290 (n=6). Le GSBR-1290 a démontré une réduction de poids substantielle chez les participants japonais (-3,91% sous GSBR-1290 vs -1,67% sous placebo) et chez les participants non-japonais (-5,13% non ajusté au placebo), sans arrêt de traitement ni réduction de dose, et sans effets secondaires.

Ces données seront utilisées pour les interactions réglementaires au Japon en préparation de futures études mondiales potentielles du GSBR-1290. Résultats des études toxicologiques de 6 et 9 mois : En préparation d'un développement de phase 2b avec des durées de traitement plus longues, Structure a réalisé des études de toxicologie de 6 mois (rongeurs) et de 9 mois (primates non humains) afin d'évaluer la sécurité du GSBR-1290. Aucun résultat majeur n'a été observé dans les deux études, aucun changement lié à l'article de test n'ayant été observé dans le foie, y compris l'ALT/AST, à toutes les doses, et une fenêtre de sécurité >100 fois à la dose thérapeutique de 120 mg.

Prochaines étapes du GSBR-1290 : Les résultats complets à 12 semaines de la cohorte obésité de la phase 2a (n=64), y compris les données des 24 participants supplémentaires actuellement en cours de recrutement, sont attendus au deuxième trimestre 2024. Structure prévoit de lancer une étude de phase 2b sur l'obésité du GSBR-1290 au cours du second semestre 2024. L'étude est prévue pour inclure au moins 275 individus à travers les États-Unis et l'Europe et comprendra de multiples régimes d'ajustement de dose modifiés pour optimiser l'efficacité et la tolérabilité.

Une étude supplémentaire de phase 2 sur le DT2 est également prévue pour le second semestre 2024 afin d'optimiser l'efficacité et la tolérabilité du GSBR-1290 dans cette population de patients. L'étude en cours sur l'optimisation de la formulation et de la titration évalue la pharmacocinétique des gélules par rapport aux comprimés et explore différents schémas de titration. Cette étude a terminé son recrutement (n=54) et les données sont attendues au deuxième trimestre 2024.

Si les données de cette étude de transition sont positives, la formulation en comprimés sera utilisée dans les futures études sur le GSBR-1290, en commençant par les études de phase 2b.