Arvinas, Inc. a annoncé la présentation de données intermédiaires de son essai clinique de phase 1/2 sur le bavdegalutamide (ARV-110), un nouveau dégradeur de protéines PROTAC ciblant le récepteur des androgènes (AR), lors d'une séance d'affichage au congrès de la Société européenne d'oncologie médicale qui se tient à Madrid du 20 au 24 octobre 2023. La société organisera une conférence téléphonique pour discuter de ces données et présenter de nouvelles données issues d'une analyse actualisée de son essai clinique de phase 1/2 en cours avec son dégradeur AR PROTAC de deuxième génération, ARV-766, montrant une activité clinique s'étendant aux patients hébergeant des tumeurs avec des mutations AR LBD et un profil de tolérabilité supérieur au bavdegalutamide.

Le suivi prolongé des données de l'essai clinique de phase 1/2 avec le bavdegalutamide a montré une survie sans progression radiographique (rPFS) de 11,1 mois dans un sous-groupe de patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) et de tumeurs présentant des mutations AR T878X/H878Y (AR 878/875 ; T878X=T878A ou T878S) en l'absence de mutations AR L702H concomitantes. La mutation AR L702H est une mutation courante du domaine de liaison au ligand (LBD) de l'AR qui n'est pas fortement dégradée par le bavdegalutamide. Chez les patients dont les tumeurs présentaient une mutation du domaine de liaison du ligand de l'AR, à l'exception de la mutation L702H, le bavdegalutamide a permis d'obtenir une SSPR de 8,2 mois.

Le bavdegalutamide est un premier dégradeur PROTAC AR en prise unique quotidienne par voie orale, qui dégrade le type sauvage et toutes les mutations LBD AR cliniquement pertinentes, à l'exception de la L702H AR. L'ARV-766 a été conçu pour améliorer le profil de dégradation du bavdegalutamide en dégradant également l'AR L702H. La prévalence de toutes les mutations AR LBD, en particulier AR L702H, a augmenté au fil du temps, et ces mutations sont présentes dans environ 25 % des tumeurs après un traitement initial par un nouvel agent hormonal (NHA) tel que l'enzalutamide ou l'abiratérone.

Cela représente une population potentielle de patients pour ARV-766 qui est environ trois fois supérieure à celle du bavdegalutamide dans la population post-NHA en raison de son profil de dégradation plus large. Les nouvelles données de l'essai clinique de phase 1/2 en cours sur l'ARV-766 continuent de montrer une efficacité robuste dans les tumeurs présentant toutes les mutations LBD (41% PSA) et chez les patients présentant des tumeurs hébergeant des mutations AR L702H (50% PSA). En plus d'un profil de tolérance supérieur à celui du bavdegalutamide, les premières données sur la durabilité de l'ARV-766 sont encourageantes et renforcent la priorité accordée à l'ARV-766 par rapport au bavdegalutamide, les données sur la PFS étant attendues en 2024.