Calithera Biosciences, Inc. a annoncé qu'elle présentera les premières données de son pipeline préclinique de létalité synthétique lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Association for Cancer Research. L'affiche acceptée détaillera la découverte par Calithera d'une nouvelle série d'inhibiteurs de la protéine 4A associée au triage des protéines vacuolaires (VPS4A), qui progressent actuellement dans l'optimisation des pistes. VPS4A et VPS4B sont des ATPases paralogues essentielles au remodelage des membranes des organelles intracellulaires. Le remodelage membranaire est une fonction cellulaire essentielle et la perte de fonction des deux paralogues de VPS4 est létale pour les cellules. Les données précliniques démontrent que l'inhibition génétique de VPS4A dans les lignées cellulaires avec la perte de VPS4B a montré préférentiellement une mort profonde des cellules cancéreuses. Calithera est en train de construire un pipeline préclinique robuste de cibles de létalité synthétique supplémentaires en se concentrant sur les gènes paralogues. Les paires de gènes paralogues représentent une classe prometteuse de cibles de létalité synthétique pour le cancer. Lorsqu'une cellule tumorale perd un paralogue, la cellule est dépendante du second paralogue pour réaliser un processus cellulaire essentiel, la perte des deux paralogues entraînant la mort de la cellule tumorale. Les chercheurs de Calithera ont confirmé que VPS4A et VPS4B sont des paires de paralogues létaux synthétiques, en ayant l'obligation de constater que la perte homozygote et hétérozygote de VPS4B dans les cellules cancéreuses les rend vulnérables à l'inhibition de VPS4A. VPS4B est perdu de manière hétérozygote dans la majorité des cancers colorectaux, des adénocarcinomes du canal pancréatique, des cancers de l'ovaire, de l'œsophage et de la tête et du cou et est supprimé dans un grand nombre d'autres types de tumeurs. Lors de l'AACR 2022, Calithera présentera la découverte d'une série de nouveaux inhibiteurs de VPS4A à petites molécules qui ont un potentiel dans le traitement des tumeurs délétées par VPS4B.