Codiak BioSciences, Inc. a annoncé le début de l'administration aux patients de son essai clinique de phase 1 d'exoASO-STAT6, un candidat de médecine de précision à base d'exosomes conçus pour délivrer de manière sélective des oligonucléotides antisens afin de perturber la signalisation STAT6 dans les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et d'induire une réponse immunitaire antitumorale. exoASO-STAT6 est le troisième programme clinique de Codiak et le premier à évaluer un candidat médicament à base d'exosomes administré par voie systémique.
L'essai clinique de phase 1 évaluera l'innocuité, la tolérabilité, les biomarqueurs et l'activité antitumorale préliminaire d'exoASO-STAT6 chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé, des patients présentant des métastases hépatiques d'un cancer gastrique primaire et d'un cancer colorectal (CCR). L'étude devrait recruter des patients dans quatre cohortes à des niveaux de dose progressant séquentiellement, les sujets des cohortes initiales recevant exoASO-STAT6 toutes les deux semaines par voie intraveineuse pendant 28 jours. À terme, l'essai pourrait recruter jusqu'à 30 patients. Les premières données de la phase 1 sont attendues au cours du premier semestre 2023. Les TAMs favorisent la croissance tumorale en présentant un phénotype M2 immunosuppressif. Reprogrammer les TAMs vers un phénotype M1 pro-inflammatoire pourrait être une approche intéressante pour induire une immunité anti-tumorale. Le phénotype M2 est contrôlé par des facteurs de transcription clés tels que STAT6, qui se sont avérés difficiles à traiter sélectivement dans les TAM à l'aide d'approches antérieures. Codiak prévoit de développer initialement exoASO-STAT6 pour les cancers primaires du foie, où l'expression de STAT6 a été corrélée à une faible survie.
Dans de multiples études précliniques in vivo, exoASO-STAT6 a démontré une puissante activité en monothérapie, notamment une inhibition de la croissance tumorale de >90 % et des réponses complètes de 50 à 80 %. Dans les modèles de CHC, exoASO-STAT6 a induit un knockdown significatif de l'ARNm STAT6, atténué la croissance tumorale et induit une rémission complète des lésions tumorales chez 50 % des souris. Cette activité anti-tumorale a été renforcée (75 % de rémissions complètes) lorsque exoASO-STAT6 a été administré avec des anticorps anti-PD1. L'activité en monothérapie s'est accompagnée d'un remodelage du microenvironnement tumoral, y compris une expansion significative des macrophages de type M1 et l'induction d'une réponse immunitaire adaptative anti-tumorale, permettant l'élimination de la tumeur. La plateforme engEx exclusive de Codiak est conçue pour permettre le développement d'exosomes thérapeutiques pour un large éventail de maladies et pour les fabriquer de manière reproductible et à l'échelle des normes pharmaceutiques. En tirant parti de la biologie, de la fonction et du profil de tolérabilité inhérents aux exosomes, Codiak développe des exosomes engEx conçus pour transporter et protéger des molécules médicamenteuses puissantes, fournir une livraison sélective et susciter la pharmacologie souhaitée aux sites tissulaires et cellulaires désirés. Grâce à sa plateforme engEx, Codiak cherche à orienter le tropisme et la distribution en concevant des exosomes pour qu'ils portent à leur surface des fragments de médicaments ciblés spécifiques, tels que des protéines, des anticorps/fragments et des peptides, individuellement ou en combinaison. Les scientifiques de Codiak ont identifié deux protéines exosomales qui servent d'échafaudages de surface et luminaux. En ingénierant la surface ou la lumière de l'exosome et en optimisant la voie d'administration, Codiak vise à délivrer des exosomes engEx à la cellule et au tissu désirés pour engager plus sélectivement la cible médicamenteuse, ce qui pourrait augmenter l'indice thérapeutique en améliorant la puissance et en réduisant la toxicité.