Atossa Therapeutics, Inc. a annoncé que la patiente pré-ménopausée atteinte d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) et à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain négatifs (HER2-) qui a reçu un traitement néoadjuvant et adjuvant au (Z)-endoxifène dans le cadre d'un programme " d'accès élargi " approuvé par la FDA, a terminé ses cinq années de traitement. À la date de ce communiqué de presse, la patiente n'a toujours pas de cancer et n'a signalé aucun problème significatif de sécurité ou de tolérabilité au cours de son traitement. Atossa est une société biopharmaceutique en phase clinique qui développe des médicaments innovants dans des domaines où les besoins médicaux en oncologie sont importants et non satisfaits, avec un accent particulier sur le cancer du sein.

Patient /Traitement Contexte Diagnostic. Fin 2018, une femme préménopausée de 51 ans a été diagnostiquée avec un carcinome mammaire canalaire invasif modérément différencié avec le sous-type le plus fréquemment rapporté : ER+, PR+ et HER2-. La biopsie diagnostique initiale a montré que 90 % des cellules tumorales étaient ER+ et que 20 % exprimaient Ki-67, un antigène de prolifération tumorale.

L'analyse pharmacogénomique a révélé un génotype CYP2D6*4/*4, une variante non fonctionnelle, suggérant que le tamoxifène serait une mauvaise option thérapeutique. En dehors du cancer du sein, la patiente n'avait aucune comorbidité et ne prenait aucun médicament. Ses antécédents familiaux étaient très favorables à l'ostéoporose, une contre-indication au traitement par inhibiteurs de l'aromatase.

Traitement néoadjuvant. Le traitement néoadjuvant est administré entre le diagnostic et le traitement primaire qui, dans le cas d'un cancer du sein localement avancé, est la chirurgie. L'objectif du traitement néoadjuvant est de ralentir la croissance du cancer, voire de le faire régresser, avant l'intervention chirurgicale.

L'objectif de ce traitement est d'accroître l'efficacité de la chirurgie et il a également été démontré qu'il réduisait la probabilité de réapparition du cancer. La FDA a autorisé une étude sur une seule patiente dans le cadre de son programme d'accès élargi ou d'utilisation compassionnelle pour que cette femme reçoive 4 mg/jour d'endoxifène (Z) par voie orale pendant 20 jours avant l'intervention chirurgicale. L'intervention chirurgicale.

La patiente a subi une mastectomie unilatérale. Après le traitement néoadjuvant au (Z)-endoxifène, l'expression du Ki-67 dans la tumeur a été réduite de 50 %, passant de 20 % à 10 %. Tant la réponse relative, une réduction de 50 %, que la valeur absolue au moment de l'intervention chirurgicale se sont avérées, dans des essais de grande envergure, être un indicateur de résultats favorables à long terme.

Traitement adjuvant. Après l'opération, son médecin lui a recommandé un traitement adjuvant mais, comme beaucoup de femmes, elle n'était pas candidate au tamoxifène en raison de sa faible activité enzymatique hépatique (CYP2D6). Elle ne voulait pas non plus prendre de médicaments pour supprimer sa fonction ovarienne et connaître une ménopause précoce, ce qui signifiait que les inhibiteurs de l'aromatase n'étaient pas une option.

Étant donné la réponse forte et rapide au (Z)-endoxifène, il a été recommandé qu'elle continue à prendre le (Z)-endoxifène. Cela a conduit à une autorisation supplémentaire d'utilisation compassionnelle par la FDA pour permettre à cette patiente de continuer à prendre 4 mg/jour de (Z)-endoxifène dans un contexte adjuvant. Elle a maintenant terminé cinq années de traitement quotidien au (Z)-endoxifène.

À la date du présent communiqué de presse, elle n'a pas eu de récidive du cancer du sein ni de nouveau cancer dans le sein controlatéral, comme l'ont montré l'examen clinique et la mammographie. En outre, le traitement a été bien toléré et il n'y a pas eu de symptômes vasomoteurs généralement associés au tamoxifène (par exemple, sueurs nocturnes et bouffées de chaleur). Dans le cadre du programme d'accès élargi de la FDA, l'utilisation du (Z)-endoxifène, propriété d'Atossa, est limitée à cette patiente.

Le (Z)-endoxifène est le métabolite le plus actif du tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs d'œstrogènes (SERM) approuvé par la FDA. Des études ont démontré que les effets thérapeutiques du tamoxifène sont induits par le (Z)-endoxifène de manière dépendante de la concentration. Outre ses puissants effets anti-œstrogènes, il a été démontré que le (Z)-endoxifène, à des concentrations plus élevées, cible la PKCß1, une protéine oncogène connue.

Le (Z)-endoxifène semble également avoir des effets agonistes osseux similaires, voire supérieurs, tout en n'entraînant que peu ou pas d'effets prolifératifs sur l'endomètre par rapport au tamoxifène. Atossa développe une formulation orale exclusive de (Z)-endoxifène qui ne nécessite pas de métabolisme hépatique pour atteindre des concentrations thérapeutiques et qui est encapsulée pour contourner l'estomac, car les conditions acides de l'estomac convertissent une plus grande proportion de (Z)-endoxifène en (E)-endoxifène inactif. Le (Z)-endoxifène d'Atossa a été bien toléré dans les études de phase 1 et dans une petite étude de phase 2 menée auprès de femmes atteintes d'un cancer du sein.

Le (Z)-endoxifène fait actuellement l'objet de quatre études de phase 2 : une étude chez des femmes en bonne santé présentant une densité mammaire mesurable, une étude chez des femmes ayant reçu un diagnostic de carcinome canalaire in situ, et deux autres études, dont l'étude EVANGELINE chez des femmes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2-. Le (Z)-endoxifène d'Atossa est protégé par trois brevets américains et de nombreuses demandes de brevets en cours.