Verastem Oncology a annoncé les premiers résultats sur l'innocuité, la pharmacocinétique et la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de l'essai RAMP 203 évaluant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'avutometinib en association avec le sotorasib chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) mutant pour le gène KRAS G12C. Les résultats seront présentés lors de la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires et les thérapies contre le cancer du 11 au 15 octobre 2023 à Boston, Massachusetts. RAMP 203 (NCT05074810) est une étude de phase 1/2, multicentrique, ouverte, d'évaluation de dose/expansion évaluant l'efficacité et la sécurité de l'avutometinib + sotorasib chez des patients atteints de CBNPC mutant KRAS G12C qui n'ont pas été précédemment traités avec un inhibiteur de KRAS G12C ainsi que chez des patients qui ont été précédemment traités avec un inhibiteur de KRAS G12C.

Le taux de réponse objective (ORR) confirmé était de 25 % (3/12) chez les patients évaluables en termes d'efficacité et a été observé à la fois chez les patients résistants aux inhibiteurs de KRAS G12C (14,3 % ; 1/7) et chez les patients naïfs (40 % ; 2/5). Le profil pharmacocinétique de l'avutometinib en association avec le sotorasib était similaire aux résultats des études en monothérapie. Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre l'avutometinib et le sotorasib.

L'avutometinib 4,0 mg PO BIW 21/28 jours + sotorasib 960 mg PO QD 28/28 jours a été sélectionné comme RP2D sur la base de l'évaluation de la toxicité limitant la dose (DLT). Le recrutement de patients atteints de CPNPC mutant KRAS G12C, naïfs ou déjà traités par un inhibiteur de KRAS G12C, est en cours dans la phase d'expansion du RAMP 203. L'avutometinib est un clamp RAF/MEK qui induit des complexes inactifs de MEK avec ARAF, BRAF et CRAF, créant potentiellement une réponse antitumorale plus complète et plus durable grâce à une inhibition accrue de la voie RAS.

Contrairement aux inhibiteurs de MEK actuellement disponibles, l'avutometinib bloque à la fois l'activité kinase de MEK et la capacité de RAF à phosphoryler MEK. Ce mécanisme unique permet à l'avutometinib de bloquer la signalisation de la MEK sans l'activation compensatoire de la MEK qui semble limiter l'efficacité d'autres inhibiteurs. La Food and Drug Administration des États-Unis a accordé la désignation Breakthrough Therapy à l'association de l'avutometinib, le clamp RAF/MEK expérimental de Verastem Oncology, avec le défactinib, son inhibiteur de FAK, pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer ovarien séreux de bas grade récurrent (LGSOC), quel que soit le statut KRAS, après une ou plusieurs lignes de traitement antérieures, y compris une chimiothérapie à base de sels de platine.

Verastem Oncology mène actuellement des essais cliniques avec son clamp RAF/MEK, l'avutometinib, dans les tumeurs régies par la voie RAS, dans le cadre de son programme Raf And Mek (RAMP). Le RAMP 301 est un essai de confirmation de phase 3 évaluant la combinaison de l'avutometinib et du defactinib par rapport à la chimiothérapie standard ou à l'hormonothérapie pour le traitement du LGSOC récurrent. RAMP 201 est un essai de phase 2 orienté vers l'enregistrement de l'avutometinib en combinaison avec le defactinib chez des patients atteints de LGSOC récurrent et a terminé le recrutement dans les phases d'optimisation de la dose et d'expansion et est en train de recruter pour l'évaluation à faible dose.

Verastem Oncology a établi des collaborations cliniques avec Amgen et Mirati pour évaluer LUMAKRAS ? (sotorasib) et KRAZATI ? (adagrasib) en association avec l'avutometinib dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec mutation du gène KRAS G12C, dans le cadre des essais RAMP 203 et RAMP 204, respectivement.

Soutenu par le "Therapeutic Accelerator Award" (prix de l'accélérateur thérapeutique). Verastem Oncology a reçu du PanCAN, la société mène l'essai RAMP 205, un essai clinique de phase 1b/2 évaluant l'avutometinib et le defactinib avec la gemcitabine/nab-paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique de première ligne.