Mezzion Pharma Co. Ltd. (Mezzion Pharma) a soumis à la Food and Drug Administration (FDA) un essai clinique pivot de confirmation de phase 3 sur des sujets Fontan. Lors de la réunion de type B entre la FDA et Mezzion, la FDA a fourni à Mezzion une voie claire vers l'approbation de la FDA pour le traitement des sujets Fontan avec l'udénafil.

Lors de la réunion de type B, un accord a été conclu avec la FDA concernant son exigence d'un essai clinique de confirmation de phase 3. Mezzion rapporte qu'il a soumis un nouveau protocole pour l'essai FUEL-2 à la division de cardiologie et de néphrologie, conformément à l'accord conclu avec la FDA lors de la réunion de type B. L'efficacité cardiovasculaire des sujets Fontan se détériore à l'adolescence et à l'âge adulte.

Cette détérioration est corrélée à un déclin de la capacité d'exercice et à une augmentation de la prévalence des symptômes d'insuffisance cardiaque, des hospitalisations et de la mortalité. Mezzion pense que l'essai de confirmation FUEL-2 chez les sujets Fontan montrera que le traitement chronique à l'udénafil améliorera leur capacité d'exercice et prolongera ainsi potentiellement le délai d'apparition d'une morbidité grave. Le protocole de l'essai FUEL-2 est basé sur ce qui a été appris de l'essai original de phase 3, l'essai FUEL, et sur l'accord conclu avec la FDA.

La population étudiée sera composée de sujets atteints de cardiopathie à ventricule unique avec palliation de Fontan et physiologie de Fontan qui amélioreront très probablement leur capacité d'exercice en fonction de leurs performances de base aux tests d'exercice cardio-pulmonaire. Selon les critères d'inclusion/exclusion révisés, FUEL-2 exclura les sujets cibles qui sont définis comme des Super Fontan. L'analyse ad hoc d'une population similaire d'environ 300 sujets excluant les Super Fontans dans l'essai original FUEL, comparant le pic VO2 moyen du groupe traité par l'udénafil d'environ 150 sujets par rapport au groupe placebo d'également environ 150 sujets était statistiquement significative avec une valeur p de 0,023.

Les critères secondaires importants que sont la capacité d'exercice au seuil anaérobie ventilatoire ("VAT"), la vitesse de travail, la consommation d'oxygène au VAT et l'efficacité ventilatoire seront également évalués. Ces critères d'évaluation secondaires étaient tous statistiquement significatifs pour l'ensemble du groupe de traitement, soit environ 200 sujets, dans l'essai FUEL. FUEL-2 est conçu comme un essai en double aveugle, contrôlé par placebo, avec un échantillon d'environ 400 sujets.

Le critère principal d'efficacité est la modification de la consommation maximale d'oxygène (VO2 mL/kg/min) entre le début de l'étude et la semaine 26, mesurée par un test d'exercice cardio-pulmonaire maximal. Comme convenu avec la FDA, les critères statistiques de succès seront à un niveau de signification bilatéral de 10% (p < 0,1). Une analyse intermédiaire sera effectuée lorsqu'environ 50% des sujets auront terminé l'essai afin de déterminer la taille de l'échantillon final nécessaire pour répondre aux critères statistiques d'un alpha bilatéral de 0,1 à une puissance de 90%.

Étant donné que l'objectif principal de FUEL-2 est d'obtenir une signification statistique du point final primaire, FUEL-2 comportera moins de procédures par rapport à l'essai FUEL. Mezzion estime donc que le protocole FUEL-2 est plus simple et plus direct que le protocole du FUEL Trial. Mezzion pense également que le protocole FUEL-2 sera plus pratique pour les sujets, qu'il facilitera et accélérera l'opération clinique au niveau du site et qu'il rationalisera le processus d'inscription et de recrutement.

Environ 30 sites à travers le monde participeront au nouvel essai confirmatoire FUEL-2. Le recrutement de l'étude devrait être lancé dans les prochaines semaines.A propos de la procédure Fontan et des attentes qui en découlent : La procédure Fontan est une intervention chirurgicale qui permet la survie des enfants nés avec une cardiopathie congénitale caractérisée par une seule chambre de pompage fonctionnelle. Cette procédure consiste à reconfigurer la circulation pour permettre au ventricule unique de pomper le sang dans le corps tout en connectant les grandes veines directement aux artères qui apportent le sang aux poumons.

Dans cette "circulation Fontan", le sang qui revient du corps contourne le cœur et se dirige vers les poumons sans l'aide d'une chambre de pompage dédiée au ventricule droit. L'objectif de la procédure Fontan est de séparer les circulations systémique et pulmonaire et d'améliorer les niveaux d'oxygène en redirigeant le sang veineux directement vers les poumons. Bien que l'intervention de Fontan crée une circulation stable, le risque d'hospitalisation et de mort cardiaque augmente de manière significative au cours des deuxième et troisième décennies après l'achèvement de l'intervention de Fontan, un risque qui est associé à un déclin de la capacité d'exercice.

La circulation de Fontan est également associée à des complications non cardiaques telles que l'entéropathie avec perte de protéines, la bronchite plastique et l'insuffisance hépatique, qui peuvent toutes être attribuées à une élévation chronique de la pression veineuse centrale et à un débit cardiaque chroniquement réduit. Pour toutes ces raisons, un patient de 35 ans qui a subi une palliation Fontan a l'espérance de vie approximative d'une personne de 75 ans dont la physiologie cardiaque est normale, mais sérieusement avancée par l'âge.