Beam Therapeutics Inc. a annoncé de nouvelles données précliniques de son approche de conditionnement ESCAPE (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion) visant à surmonter les problèmes de toxicité associés aux régimes de conditionnement actuellement disponibles. Beam fait progresser ESCAPE dans le cadre de sa stratégie à long terme visant à soutenir une large accessibilité aux traitements d'édition de base pour les patients atteints de drépanocytose (SCD) et d'autres maladies hématologiques. La deuxième vague de cette stratégie est axée sur l'amélioration de la sécurité et de la tolérabilité des régimes de conditionnement, un prétraitement requis pour les patients recevant un traitement d'édition de gène ex vivo par transplantation autologue qui peut être couplé à un traitement pour SCD par édition de base multiplex.

Beam fait actuellement avancer deux programmes ESCAPE : oESCAPE-1o et oESCAPE-2.o Dans les deux stratégies, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont éditées en multiplex pour générer des mutations ponctuelles dans le gène CD117 et une édition thérapeutique pour le traitement des MCS. L'édition de base de CD117, une cible de conditionnement bien catégorisée, entraîne des substitutions d'acides aminés et est destinée à permettre à ces CSH d'échapper à l'élimination par l'anticorps de conditionnement. ESCAPE-1 a été conçu pour induire une modification thérapeutique pour les SCD au niveau du gène HGB1/2 afin de permettre la régulation à la hausse de l'hémoglobine fœtale, tandis que ESCAPE-2 est conçu pour installer la modification thérapeutique HbG-Makassar.

La stratégie ESCAPE de Beam est destinée à permettre à l'anticorps de conditionnement d'éliminer sélectivement les cellules hôtes non modifiées tout en permettant aux cellules contenant la modification CD117 de se greffer et de proliférer en présence de l'anticorps. Résumé des données de ESCAPE-1 : ESCAPE-1 consiste en des CSH éditées par base multiplex qui comprennent une édition thérapeutique pour SCD au niveau du gène HGB1/2 et une édition supplémentaire au niveau de CD117. Les résultats qui seront présentés comprennent les premières données in vivo pour le programme qui s'appuient sur les données partagées plus tôt cette année démontrant que les anticorps ESCAPE se lient au CD117 de type sauvage et bloquent la liaison de son ligand.

En outre, les anticorps ESCAPE ont conduit à la déplétion des cellules non éditées, tout en enrichissant les cellules éditées. En outre, les données d'aujourd'hui montrent : Les variantes de CD117 de Beam ont fonctionné de manière comparable à sa forme sauvage dans les tests de prolifération, de différenciation, de viabilité et de phosphorylation in vitro, soutenant la notion que l'édition ne modifie pas la fonction biologique de CD117 . Les CSH humaines CD34+ éditées à la base de CD117 ont conduit à une reconstitution multi-linéaire dans un modèle de souris comparable aux CSH non éditées, ce qui est cohérent avec le fait que les cellules ont conservé leur potentiel de prise de greffe de type souche.

Le mAb-7 modifié par Fc (anticorps monoclonal anti-CD117) n'a pas induit de dégranulation des mastocytes in vitro ? Le multiplexage de l'ARNg CD117 avec des ARNg thérapeutiques (par exemple HBG1/2) avec un seul éditeur de base adénine a permis d'obtenir une édition de plus de 85 % de A à G au niveau de CD117 dans les CSH, qui contiennent également l'édition thérapeutique. Les CSH éditées par bases multiples ont échappé aux effets médiés par les mAb et au blocage du ligand CD117, permettant d'échapper à la déplétion in vitro ?

et in vivo. Le mAb-7 a déplacé sélectivement les cellules non éditées de la moelle osseuse de souris transplantées avec un mélange 1:1 de CSH non éditées et éditées. Résumé des données de ESCAPE-2 : Dans ESCAPE-2, les scientifiques de Beam ont criblé deux sgRNA éditeurs de bases adénines qui pouvaient installer l'édition thérapeutique HbG-Makassar et une édition dans CD117 qui était compatible avec le mAb de conditionnement (omAb-7o) précédemment développé pour ESCAPE-1. Dans les études précliniques, la stratégie ESCAPE-2 de Beam a démontré une édition de base très efficace de CD117 des CSH et des propriétés favorables du mAb in vitro.

En outre, les résultats ont montré que les CSH humaines primaires hébergeant l'épitope modifié pouvaient efficacement échapper à la déplétion en bloquant la liaison du ligand CD117 par un mAb hautement spécifique et puissant in vitro. Une première évaluation biologique in vitro de la fonction des récepteurs a suggéré que l'épitope CD117 modifié est compatible avec une fonction normale. Au cours de la session d'affiches, Beam présentera également des données in vivo supplémentaires sur ESCAPE-2, soutenant son avancement et son évaluation continus.