CRISPR Therapeutics a annoncé de nouvelles données précliniques présentées lors de la 27ème réunion annuelle de l'American Society of Cell and Gene Therapy (ASGCT), soulignant l'approche de la société dans le développement de nanoparticules lipidiques (LNP) pour l'édition de gènes oculaires in vivo. En outre, CRISPR Therapeutics a annoncé l'expansion de son pipeline in vivo avec deux nouveaux programmes. CTX340 et CTX450 utilisent des LNP pour délivrer au foie la cargaison d'édition de gènes CRISPR/Cas9, ciblant respectivement l'angiotensinogène (AGT) pour l'hypertension réfractaire et la 5?-aminolévulinate synthase 1 (ALAS1) pour la porphyrie hépatique aiguë (AHP). Expansion In VivoPipeline : CRISPR Therapeutics a établi une plateforme LNP propriétaire pour la délivrance de CRISPR/Cas9 dans le foie.

Les deux premiers programmes in vivo utilisant cette plateforme propriétaire, CTX310 et CTX320, sont dirigés vers des cibles thérapeutiques validées associées aux maladies cardiovasculaires et font l'objet d'essais cliniques en cours. L'ajout de deux autres programmes, CTX340 et CTX450, utilisant cette technologie d'administration LNP démontre la modularité et l'évolutivité de la plateforme. L'hypertension réfractaire est un grave besoin médical non satisfait qui touche environ 1,5 million de patients rien qu'aux États-Unis.

CTX340 est conçu pour inhiber la production d'angiotensinogène hépatique (AGT), une cible validée pour moduler le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et normaliser durablement la pression artérielle avec un traitement unique. Dans les études précliniques, CTX340 a montré une édition hépatique de ~60% et une réduction de ~90% de la protéine AGT, entraînant une réduction durable de la pression artérielle (PA) de ~30 mmHg jusqu'à 3 mois dans le modèle du rat spontanément hypertendu (SHR). La porphyrie hépatique aiguë (PHA) est un groupe de maladies génétiques rares de la biosynthèse de l'hème.

Les patients symptomatiques présentent des crises aiguës, caractérisées par des symptômes neurovasculaires débilitants, ainsi que de multiples symptômes chroniques, tels que la douleur. Environ 5 000 patients sont diagnostiqués avec l'AHP aux États-Unis, mais la maladie reste sous-diagnostiquée. Le CTX450 est spécifiquement conçu pour inhiber la production d'ALAS1 dans le foie, empêchant ainsi l'accumulation d'acide aminolévulinique (ALA) et de porphobilinogène (PBG) neurotoxiques.

Dans les études précliniques, CTX450 a montré une édition du foie de ~70% et une réduction de ~97% de la protéine ALAS1, résultant en une réduction des biomarqueurs de la maladie ALA et PBG à des niveaux normaux dans un modèle de souris AHP. CRISPR Therapeutics a lancé des études IND/CTA pour CTX340 et CTX450 et prévoit d'initier les deux essais cliniques au cours du second semestre 2025. Présentation de l'ASGCT : En plus d'élargir son portefeuille de produits in vivo ciblant le foie, CRISPR Therapeutics a présenté des données initiales démontrant ses capacités exclusives de livraison et d'édition de gènes dans l'œil, ouvrant ainsi un nouveau domaine d'intérêt potentiel.

Les données seront présentées le 8 mai 2024, de 15 h 00 à 15 h 15 (ET). 3:15 p.m. ET at ASGCT in an oral presentation entitled "Development of an In Vivo Non-Viral Ocular Editing Platform and Application to Potential Treatments for Glaucoma" (Développement d'une plateforme d'édition oculaire non virale in vivo et application à des traitements potentiels pour le glaucome). Le glaucome est la deuxième cause de cécité dans le monde.

Les mutations du gène de la myociline (MYOC) représentent la cause génétique la plus courante du glaucome, qui touche environ 150 000 personnes rien qu'aux États-Unis. Chez ces patients, la protéine myociline défectueuse s'agrège dans les cellules du réseau trabéculaire, ce qui entraîne une altération de l'écoulement de l'humeur aqueuse du segment antérieur de l'œil et une élévation de la pression intraoculaire. Les patients atteints de glaucome associé au MYOC présentent généralement un début de maladie plus précoce et une évolution plus rapide que dans le cas d'autres causes de glaucome.

Les interventions pharmaceutiques représentent un fardeau thérapeutique important, ce qui réduit l'adhésion au traitement, et les interventions chirurgicales n'aboutissent souvent pas à une résolution durable de la pression intraoculaire élevée (PIO). La société a mis au point une plateforme LNP capable de délivrer une cargaison d'édition de gènes aux cellules TM de l'œil. Dans la présentation d'aujourd'hui, la société a présenté des données démontrant une livraison efficace et spécifique aux cellules TM dans les yeux de souris, de primates non humains et d'humains ex vivo.

La société a démontré une édition de >90% du gène MYOC in vitro avec l'ARN guide priorisé, et une réduction de ~90% de l'expression de la protéine de substitution dans un modèle in vivo chez la souris après une seule injection.