Fate Therapeutics, Inc. a annoncé que l'essai est la toute première étude clinique d'un produit candidat à base de cellules T fabriqué à partir d'une lignée de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) clonales maîtresses, une source de cellules renouvelables qui permet la production en masse de thérapies à base de cellules T modifiées avec une plus grande cohérence du produit, une disponibilité sur étagère et une plus grande accessibilité pour les patients. FT819 présente plusieurs caractéristiques inédites, notamment l'intégration d'une nouvelle construction de récepteur d'antigène chimérique (CAR) 1XX ciblant le CD19 dans le locus du récepteur des cellules T alpha constant (TRAC), qui vise à promouvoir l'expression uniforme du CAR, à améliorer la puissance des cellules T et à prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (Eyquem et al. Nature, 543, 113u117, 2017).

L'essai clinique multicentrique de phase 1 du FT819 est conçu pour évaluer sa sécurité et son activité clinique chez les patients adultes atteints de BCL r/r et pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour la phase 2. À la date de clôture des données du 8 septembre 2022, 10 patients atteints de lymphome agressif à grandes cellules B ont été traités avec le FT819, dont 8 patients du régime A avec une dose unique de FT819 et 2 patients du régime B avec trois doses fractionnées de FT819 aux jours 1, 3 et 5. Les patients ont reçu une chimiothérapie de conditionnement standard composée de cyclophosphamide (Cy) à 500 mg/m2 et de fludarabine (Flu) à 30 mg/m2 pendant 3 jours avant le début de chaque régime. Les patients étaient fortement prétraités, ayant reçu une médiane de 4 lignes de traitement antérieures (fourchette de 3 à 7), dont 7 des 10 patients (70 %) ayant déjà reçu une thérapie autologue par cellules CAR T ciblant CD19.

Dans le régime A, parmi les 8 patients atteints de lymphome agressif à grandes cellules B (médiane de 4.5 lignes de traitement antérieures [fourchette 3-7]) traités avec une dose unique de FT819 allant de 90 millions de cellules à 360 millions de cellules : 1 des 2 patients naïfs de la thérapie par cellules CAR a obtenu une réponse objective (1 CR) au jour 30, qui était une réponse complète chez un patient atteint d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) précédemment traité avec 5 lignes de traitement ; et 2 des 6 patients précédemment traités avec une thérapie par cellules CAR ont obtenu une réponse objective (1 CR, 1 PR) au jour 30, qui comprenait une réponse complète chez un patient atteint d'un DLBCL précédemment traité avec 7 lignes de traitement qui n'a pas répondu à la thérapie autologue par cellules CAR ciblées sur CD19. Dans le régime B, 2 patients atteints de lymphome agressif à grandes cellules B (chacun ayant reçu 3 lignes de traitement antérieures) traités avec trois doses fractionnées à 30 millions de cellules par dose n'ont pas répondu au traitement au Jour 30. À la date de clôture des données du 8 septembre 2022, 5 patients supplémentaires atteints de LBC r/r ont été traités avec le FT819.

Un patient atteint d'un lymphome folliculaire de grade 3a (avec 5 lignes de traitement antérieures, y compris une thérapie par cellules T CAR) traité dans le régime A avec une dose unique de FT819 à 180 millions de cellules a obtenu une réponse complète au jour 30. Quatre patients atteints de la transformation de Richter (médiane de 5,5 lignes de traitement antérieures [plage de 2 à 9]) n'ont pas répondu au traitement au jour 30. Aucune toxicité limitant la dose, et aucun événement indésirable (EI) ou EI grave de grade 3 ou plus lié au FT819 n'a été observé.

Parmi les 15 patients traités dans les schémas A et B, trois patients (20 %) ont présenté un syndrome de libération de cytokines (SRC) de grade 2 caractérisé par de la fièvre, une hypotension et une hypoxie, événements qui se sont résolus avec une dose unique de tocilizumab et des soins de soutien. Les investigateurs n'ont rapporté aucun EI lié au traitement (TEAE), quel que soit le grade du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ou de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD). Le régime de traitement par le FT819 a été bien toléré.

Les EIST de grade 3 ou plus non liés au FT819 comprenaient principalement des cytopénies hématologiques associées à la chimiothérapie de conditionnement. Il n'y a pas eu d'interruption de l'étude ou de décès dus à des EIST, à l'exception d'un patient dont la maladie était stable et qui est décédé au jour 38 en raison d'une septicémie non considérée comme liée au FT819 par l'investigateur de l'étude. La présentation à l'ASH comportait une étude de cas de patient démontrant la possibilité d'administrer en toute sécurité plus d'un cycle de traitement du FT819 et de réinduire une réponse objective après une progression de la maladie.

La femme de 73 ans atteinte d'un DLBCL avait déjà reçu 4 lignes de traitement, y compris un traitement commercial par cellules CAR T autologues ciblant le CD19 avec une meilleure réponse de PR, et était réfractaire au dernier traitement antérieur (traitement expérimental par cellules NK dérivées du sang de cordon). Le patient a reçu un premier cycle de traitement avec une dose unique de FT819 à 90 millions de cellules, obtenant une RP au jour 30 avec une réduction de 94% de la taille des lésions cibles. Le suivi continu jusqu'au 8 novembre 2022 a été significatif de la progression de la maladie au jour 72, pour laquelle le patient a reçu un second cycle de traitement avec une dose unique de FT819 à 180 millions de cellules au jour 134 avec le consentement de la Food and Drug Administration américaine et a obtenu une RP au jour 163 avec une réduction de 61% de la taille des lésions cibles.

Les deux cycles de traitement ont été bien tolérés, sans aucun EI ou EI grave de grade 3 ou plus lié au FT819, aucun rapport d'un quelconque grade de SRC, d'ICANS ou de GvHD, et aucun signe de toxicité nouvelle ou aggravée avec le deuxième cycle de traitement. Après chaque cycle de traitement, le FT819 a été détecté dans le sang périphérique avec un pic au jour 4 du cycle 1 et au jour 8 du cycle 2, avec un pic maximal au jour 8 du cycle 2 à 8 152 copies de transgènes/µg d'ADN. L'escalade de dose est actuellement en cours dans le régime A sous la forme d'une dose unique de FT819 à 360 millions de cellules et dans le régime B avec trois doses fractionnées à 60 millions de cellules par dose.

La société a également modifié le protocole de l'étude FT819 pour permettre l'utilisation de la bendamustine à 90 mg/m2 pendant 2 jours comme alternative à la chimiothérapie de conditionnement Cy /Flu. Les iPSC humaines possèdent la double propriété unique d'un auto-renouvellement illimité et d'un potentiel de différenciation en tous les types de cellules du corps. L'approche de la société, qui est la première du genre, consiste à créer des iPSC humaines lors d'une modification génétique unique et à sélectionner une seule iPSC créée pour la maintenir en tant que lignée clonale maîtresse d'iPSC.

Analogues aux lignées cellulaires maîtresses utilisées pour fabriquer des produits pharmaceutiques biopharmaceutiques tels que les anticorps monoclonaux, les lignées iPSC maîtresses clonales constituent une source renouvelable pour la fabrication de produits de thérapie cellulaire bien définis et de composition uniforme, qui peuvent être produits en masse à grande échelle de manière rentable et qui peuvent être livrés prêts à l'emploi pour le traitement des patients. Par conséquent, la plateforme de la société est conçue de manière unique pour surmonter les nombreuses limitations associées à la production de thérapies cellulaires à l'aide de cellules provenant de patients ou de donneurs, ce qui est complexe et coûteux sur le plan logistique et est sujet à une variabilité d'un lot à l'autre et d'une cellule à l'autre qui peut affecter la sécurité et l'efficacité cliniques.