Kura Oncology, Inc. a annoncé une mise à jour des données cliniques de KOMET-001, un essai de phase 1/2 de l'inhibiteur puissant et sélectif de la ménine de la société, le ziftomenib, y compris un profil de sécurité et de tolérance encourageant et une activité clinique chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante/réfractaire. Dans l'essai de phase 1a à dose croissante, le ziftomenib a démontré une large fenêtre thérapeutique et une activité encourageante en monothérapie dans une population de 30 patients atteints de LAM récidivante/réfractaire, y compris une rémission complète (RC) sans aucun signe de maladie résiduelle minimale (MRD) chez un patient mutant NPM1 avec des co-mutations DNMT3A et KMT2D. Le patient est entré dans l'essai après avoir progressé grâce à sept lignes de traitement antérieures et reste sous ziftomenib après deux ans.

Afin d'informer une dose optimale de phase 2 et en consultation avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et son initiative Project Optimus, Kura a mené un essai de phase 1b avec deux cohortes d'expansion randomisées, chacune composée de patients atteints de LAM mutants NPM1 et KMT2A. Au total, 53 patients ont finalement été traités dans l'essai de phase 1b : 17 à 200 mg et 36 à 600 mg. Ces patients étaient lourdement prétraités et avaient reçu une médiane de trois lignes de traitement antérieures (fourchette de 1 à 11), la majorité des patients ayant déjà reçu du venetoclax et un quart ayant progressé après au moins une greffe de cellules souches antérieure.

Au moment de la clôture des données le 24 octobre 2022, 10 des patients traités à 600 mg étaient toujours sous ziftomenib et 17 étaient toujours en suivi. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. Le ziftomenib a démontré un bénéfice clinique optimal à la dose de 600 mg avec un taux de RC de 30% (6/20) chez les patients atteints de LAM mutante NPM1, contre 17% (1/6) à la dose de 200 mg.

Notamment, quatre des six patients mutants NPM1 qui ont obtenu une RC à 600 mg présentaient des co-mutations IDH et/ou FLT3. Dans l'ensemble, quatre des sept patients présentant des co-mutations IDH ont atteint un RC sous ziftomenib. Sur les cinq patients évalués pour la DRM à 600 mg, trois étaient négatifs pour la DRM.

Bien qu'un bénéfice clinique significatif ait été observé chez les patients présentant des réarrangements de KMT2A, les symptômes du syndrome de différenciation ont empêché la plupart des patients de recevoir un traitement suffisant pour atteindre les critères de réponse pour une RC ou une RC avec récupération hématologique partielle (CRh), et un seul patient a atteint une RC/CRh. L'administration quotidienne continue de ziftomenib a été bien tolérée. Les effets indésirables signalés correspondaient le plus souvent aux caractéristiques de la maladie sous-jacente.

Aucun signe d'allongement de l'intervalle QTc induit par le médicament n'a été observé. Six patients ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables ; cependant, aucun d'entre eux n'a été considéré comme lié au traitement. L'événement indésirable le plus fréquemment observé lié au traitement était le syndrome de différenciation (DS), un événement indésirable connu lié aux traitements de la LAM qui favorisent la différenciation des cellules de la LAM.

Sur les 20 patients mutants NPM1 traités à la dose de 600 mg, quatre (20 %) ont présenté un DS ; trois de ces événements étaient inférieurs au grade 3, et un seul de ces événements (5 %) était de grade 3. Pour les patients KMT2A-arrêtés, les taux de DS étaient similaires pour toutes les doses, et environ 38% des patients ont présenté une DS ; 25-30% des patients KMT2A-arrêtés traités ont présenté des événements de Grade 3 ou plus. Kura pense que l'incidence plus élevée de DS observée chez les patients KMT2A-arrangés est due à leur incidence beaucoup plus élevée de la maladie dans les sites extramédullaires (en dehors de la moelle osseuse), induite à se différencier par la pénétrance tissulaire élevée démontrée par le ziftomenib précliniquement. En associant le ziftomenib à des normes de soins appropriées, la société pense pouvoir réduire ce fardeau de la maladie extramédullaire et les symptômes de DS qui en découlent, garder les patients sous traitement au ziftomenib plus longtemps et obtenir des résultats de traitement supérieurs chez les patients atteints de LAM à mutation KMT2A.

Kura a également annoncé que 600 mg a été déterminé comme étant la dose recommandée en phase 2 pour le ziftomenib dans la LAM mutante NPM1, suite à une réunion de type C positive avec la FDA. Un accord a également été conclu sur les éléments clés d'un plan d'étude permettant l'enregistrement, et la société se prépare maintenant à lancer l'essai de phase 2 dirigé par l'enregistrement. Kura prévoit d'administrer la dose au premier patient au cours du premier trimestre de 2023, suivi d'une série d'études de combinaison dans la LAM de première ligne et récidivante/réfractaire qui donnera la priorité au développement avec le venetoclax et FLT3 en combinaison.

La LAM est la leucémie aiguë la plus fréquente chez les adultes et commence lorsque la moelle osseuse fabrique des myéloblastes (globules blancs), des globules rouges ou des plaquettes anormaux. Malgré les nombreux traitements disponibles pour la LAM, le pronostic des patients reste mauvais. Environ 50 % des patients atteints de LMA qui obtiennent une RC après un traitement d'induction rechutent dans un délai d'un à trois ans.

Les mutations de NPM1 sont parmi les altérations génétiques les plus courantes, représentant environ 30 % des cas de LAM. Bien que les patients atteints de LAM mutante NPM1 présentent des taux de réponse élevés au traitement de première ligne, les taux de rechute sont élevés et les résultats de survie sont médiocres. La survie globale médiane n'est que de six mois après une rechute pour les patients mutants NPM1.

Les réarrangements de KMT2A sont moins fréquents, représentant environ 5 à 10 % des LAM, mais ces patients ont un mauvais pronostic avec des taux élevés de résistance et de rechute après les thérapies standard de soins. Actuellement, il n'existe aucun traitement approuvé indiqué pour les leucémies à mutation NPM1 ou à réarrangement KMT2A. Le ziftomenib (KO-539) est un nouveau candidat médicament expérimental oral à prise unique quotidienne ciblant l'interaction protéine-ménine-KMT2A/MLL pour le traitement des patients atteints de LAM génétiquement définie dont les besoins non satisfaits sont élevés.

Dans les modèles précliniques, le ziftomenib inhibe le complexe protéique KMT2A/MLL et présente des effets en aval sur l'expression de HOXA9/MEIS1 et une puissante activité anti-leucémique dans des modèles précliniques génétiquement définis de LAM. Le ziftomenib a reçu la désignation de médicament orphelin de la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de la LAM.