Kymera Therapeutics, Inc. a annoncé que de nouvelles données de phase 1 concernant le KT-333, un premier dégradeur de STAT3, mettant en évidence la sécurité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et les réponses cliniques seront présentées lors de la réunion annuelle de l'Association européenne d'hématologie (EHA), qui se tiendra du 13 au 16 juin 2024, à Madrid, en Espagne. Les résultats publiés dans un résumé de l'EHA, qui comprennent des données arrêtées au 6 février 2024, démontrent que le KT-333 est un dégradeur de STAT3 puissant et sélectif qui a démontré des réponses cliniquement significatives dans des populations de patients spécifiques. La présentation du poster devrait inclure des données supplémentaires, y compris la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, l'innocuité et les résultats des évaluations de la réponse à la maladie de patients supplémentaires après la date de clôture de l'abrégé.

Le résumé fait état des données de phase 1 de 39 patients recrutés sur six niveaux de dose (DL) avec une moyenne de 8,7 doses, y compris des patients atteints de lymphome hodgkinien classique (cHL), de lymphome non hodgkinien à cellules B, de lymphome cutané à cellules T et de lymphome non hodgkinien à cellules B. Les données de la phase 1 de l'étude sont également disponibles.Il s'agit de patients atteints de lymphome hodgkinien classique, de lymphome non hodgkinien à cellules B, de lymphome cutané à cellules T (CTCL), de lymphome périphérique à cellules T (PTCL), de leucémie lymphocytaire à grandes cellules (LGL-L), de leucémie prolymphocytaire à cellules T (T-PLL), ainsi que de tumeurs solides. Les faits marquants sont les suivants : Deux réponses complètes chez deux patients atteints de cHL à DL4, trois réponses partielles chez des patients atteints de CTCL à DL2, 4 et 5, et une maladie stable chez quatre patients atteints de tumeurs solides à DL3-4. Le KT-333 a atteint une dégradation maximale de 97,5 % dans les cellules mononucléaires du sang périphérique à DL1-5 au cycle 1, avec des preuves de l'inhibition de la voie STAT3 et de la régulation à la baisse des biomarqueurs inflammatoires dans le sang total. Notamment, le KT-333 a entraîné une forte réduction de l'expression de STAT3, pSTAT3 et SOCS3 dans une biopsie de tumeur CTCL à DL4.

L'induction d'une signature génétique stimulée par l'IFN- ?, prédictive de la sensibilité aux anti-PD1, a été observée à la fois dans le sang périphérique et dans la tumeur, ce qui suggère une réponse immunomodulatrice favorable dans le microenvironnement tumoral après le traitement par KT-333. Des augmentations de l'exposition plasmatique au KT-333 dépendantes de la dose ont été observées, atteignant des niveaux prévus pour être efficaces.

Le KT-333 a été généralement bien toléré, les effets indésirables les plus fréquents étant la stomatite, les nausées, l'augmentation de l'ALT, la constipation et la fatigue. Deux toxicités limitant la dose ont été observées à DL5, notamment une stomatite et une arthralgie de grade 3 chez deux patients atteints de LGL-L. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les cellules lymphatiques. Aucun DLT n'a été observé chez les patients atteints de lymphome ou de tumeur solide au moment de l'arrêt de l'étude.

La stomatite de grade 3 a également été le seul effet indésirable grave lié au KT-333. L'essai de phase 1a pour le KT-333 est actuellement en cours. La société prévoit de terminer l'étude et de partager des données cliniques supplémentaires pour informer les prochaines étapes de développement du programme en 2024 lors d'une prochaine réunion médicale.

Le KT-333 est un puissant dégradeur hautement sélectif de STAT3 en cours de développement pour le traitement de multiples pathologies dépendantes de STAT3, y compris les hémopathies malignes et les tumeurs solides. STAT3 est un facteur de transcription non régulé, activé par une variété de récepteurs de cytokines et de facteurs de croissance via les Janus kinases (JAK), ainsi que par des protéines de fusion oncogènes et des mutations dans STAT3 lui-même. Dans certaines cellules malignes, l'activation de STAT3 s'emballe, entraînant une diminution de la réponse immunitaire, la progression de la tumeur et la formation de métastases.

Le rôle de STAT3 en tant que moteur du cancer et modulateur du microenvironnement tumoral a été validé dans une multitude d'études, ce qui en fait un candidat solide à cibler dans le traitement du cancer. Le KT-333 a été le premier dégradeur d'un facteur de transcription non-drogué à entrer en clinique et l'essai clinique de phase 1 est conçu pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du KT-333 administré chaque semaine à des patients adultes atteints de lymphomes, de leucémies et de tumeurs solides en rechute et/ou réfractaires. Les données cliniques de l'essai de phase 1 du KT-333 ont mis en évidence une dégradation ciblée de la protéine STAT3 chez l'homme, associée à une inhibition de la voie STAT3, ainsi que des signes précoces d'activité antitumorale, soulignant le potentiel des dégradateurs hétérobifonctionnels pour cibler ce facteur de transcription jusqu'alors impossible à traiter.

L'essai de phase 1a pour le KT-333 est actuellement en cours.