Nurix Therapeutics, Inc. a présenté des données cliniques positives concernant ses dégradateurs de BTK disponibles par voie orale, NX-5948 et NX-2127, qui sont évalués dans le cadre d'essais cliniques distincts de phase 1a/1b chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires (r/r), y compris la LLC, le lymphome à cellules du manteau (MCL), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome de la zone marginale (MZL), le lymphome folliculaire (MZL"), le lymphome folliculaire (FL), le lymphome primaire du SNC (PCNS) et la macroglobulinémie de Waldenstrom (WM). Ces données ont été présentées sous forme de deux posters lors de la 65e réunion annuelle et exposition de la Société américaine d'hématologie (ASH), qui se tient à San Diego, en Californie. La société a présenté les données de l'étape d'escalade de dose de son essai clinique de phase 1a/1b évaluant l'administration orale quotidienne du dégradeur de BTK NX-5948 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B r/r.

Ces données proviennent de 26 patients recrutés dans les cohortes 1-5 (50-450 mg) qui avaient reçu une médiane de quatre thérapies antérieures (intervalle 2-10, incluant BTKi, BCL2i, anticorps bispécifique ou thérapie CAR-T) et incluaient des patients ayant acquis des mutations associées à la résistance aux médicaments. Une pharmacocinétique dépendante de la dose a été observée, entraînant une dégradation rapide, robuste et durable des BTK chez tous les patients traités une fois par jour avec le NX-5948 par voie orale. Dans la population CLL ayant reçu des doses allant de 50 à 200 mg, six des sept patients ont démontré un bénéfice clinique avec trois réponses partielles (PR) qui étaient toutes en cours au moment de la coupe des données du 17 octobre 2023, dont une sur neuf mois et trois montrant une maladie stable (SD), avec un traitement en cours chez deux patients.

Chez les patients atteints de LNH (n= 19) qui ont été traités avec des doses de 50 à 450 mg, des réponses durables ont été observées dans toutes les indications, avec près de la moitié des patients continuant à recevoir un traitement à la date d'arrêt des données. Le NX-5948 a été bien toléré à toutes les doses testées (50-450 mg), sans toxicité limitant la dose ni événement indésirable grave lié au traitement, et sans événement indésirable émergeant du traitement ayant entraîné l'arrêt du traitement. Il est important de noter qu'il n'y a pas eu d'incidence de fibrillation auriculaire ou d'hypertension.

L'augmentation de la dose se poursuit dans toutes les indications et l'étude recrute activement des patients aux États-Unis, au Royaume-Uni et aux Pays-Bas. Des données supplémentaires avec des niveaux de dose plus élevés et une durée de traitement plus longue sont attendues en 2024. Les données des cohortes d'escalade de dose de la phase 1a et d'expansion de dose de la phase 1b (LLC, MCL et DLBCL) de l'essai clinique de Nurix sur le NX-2127, un dégradeur disponible par voie orale des néosubstrats Ikaros (IKZF1) et Aiolos (IKZF3) de BTK et de cereblon, ont été rapportées dans une deuxième présentation d'affiche.

La présentation comprenait des données provenant de 54 patients atteints de tumeurs malignes à cellules B r/r et traités une fois par jour avec NX-2127 à des doses allant de 100 à 300 mg. La population de patients avait un âge médian de 72,5 ans (intervalle 50-92 ans) et avait reçu une médiane de quatre lignes de traitement antérieures (intervalle 2-11, y compris BTKi, BCL2i, IMiDs, anticorps bispécifiques, ou thérapie CAR-T). Parmi les patients atteints de LLC, 36% avaient acquis des mutations BTK associées à une résistance aux médicaments inhibiteurs de BTK avant d'entrer dans l'étude.

NX-2127 a présenté une pharmacocinétique dose-dépendante, conduisant à une dégradation robuste et soutenue de BTK et à une dégradation biologiquement pertinente d'Ikaros. Le traitement par NX-2127 a entraîné des réponses rapides et durables encourageantes dans cette population de patients lourdement prétraités, avec des réponses complètes (RC) rapportées chez deux (MCL et DLBCL) des 17 patients LNH évaluables. Ces réponses ont duré plus d'un an.

Deux RP ont également été rapportées chez d'autres patients atteints de LNH (MZL et FL). Parmi les 27 patients évaluables atteints de LLC, 11 ont obtenu une RP, soit un taux de réponse global (ORR) de 40,7 %. Ces résultats se comparent favorablement aux résultats antérieurs présentés à l'ASH 2022, qui montraient un ORR préliminaire de 33 %.

Le profil de sécurité du NX-2127 était gérable et conforme aux rapports précédents concernant les thérapies ciblant la BTK et les thérapies immunomodulatrices. Les effets indésirables les plus fréquents de grade =3 étaient la neutropénie, qui a montré des signes de réponse à la dose, l'hypertension et l'anémie. Une fibrillation auriculaire a été observée chez six patients (11,1 %, en baisse par rapport aux 17 % rapportés précédemment), dont trois patients (5,6 %) ont présenté des événements de grade =3.

Vingt-et-un patients (38,9 %) ont présenté des effets indésirables graves, dont huit (14,8 %) ont été considérés comme liés au traitement par NX-2127. Deux patients ont présenté des DLT (troubles cognitifs ; neutropénie), et 13 patients ont développé des TEAE qui ont entraîné l'arrêt du traitement par NX-2127. À la date limite du 15 septembre 2023, le traitement se poursuivait chez 13 patients.