Solid Biosciences a présenté des données supplémentaires caractérisant AAV-SLB101, un nouveau vecteur de virus adéno-associé (AAV) conçu pour améliorer l'efficacité de la transduction et la biodistribution aux cellules musculaires. AAV-SLB101 est la capside utilisée dans SGT-003, la thérapie génique de prochaine génération de Solid pour la maladie de Duchenne. Les données ont été présentées dans un poster (P011) au 29e congrès de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire (ESGCT), à Édimbourg, en Écosse, du 11 au 14 octobre.

Dans les études sur les souris de type sauvage, le modèle de souris mdx de Duchenne (DMDmdx) et les primates non humains (PNH), l'AAV-SLB101 a démontré une efficacité de transduction supérieure à celle de l'AAV9. Chez les souris DMDmdx, la biodistribution de l'AAV-SLB101 au quadriceps était significativement augmentée et la biodistribution au foie et au cerveau était diminuée par rapport à l'AAV9. Chez les souris DMDmdx, l'expression de la protéine microdystrophine par western blot et immunofluorescence était également significativement plus élevée avec AAV-SLB101 par rapport à AAV9.

Chez les PNH, l'AAV-SLB101 a démontré une biodistribution accrue (4,9x), une expression du gène rapporteur (luciférase) (2,8x) et une activité luciférase (10x) dans les muscles squelettiques et une biodistribution réduite (0,60x), une activité luciférase (0,67x) et une activité luciférase (0,12x) dans le foie par rapport à l'AAV9. Solid a également présenté de nouvelles données non cliniques sur le SGT-003 qui ont renforcé les analyses comparatives précédentes qui ont démontré une expression accrue de la microdystrophine à l'aide de la nouvelle capside muscle-tropique AAV-SLB101 par rapport à l'AAV9. Dans le cadre de plusieurs études in vivo sur des souris mdx, les tissus musculaires prélevés 28 jours après l'administration du SGT-003 à des animaux traités par un procédé de transfection transitoire présentaient des niveaux de protéine microdystrophine environ 2 à 3 fois plus élevés, mesurés par western blot, par rapport aux animaux traités à des doses équivalentes par le SGT-001 fabriqué par un procédé basé sur le HSV.

La société estime que ces données continuent de suggérer que la capside AAV-SLB101 pourrait être un candidat supérieur pour les thérapies géniques ciblant les muscles, avec la possibilité d'atteindre des niveaux d'efficacité plus élevés avec des doses totales plus faibles, et soutiennent une progression rapide du développement de SGT-003 pour le traitement de la maladie de Duchenne. Des études supplémentaires ont identifié une protéine à la surface des cellules musculaires à laquelle l'AAV-SLB101 se lie. La liaison de l'AAV-SLB101 à cette protéine était plus de 4 fois supérieure à la liaison de l'AAV9.

L'identification de ce partenaire de liaison permet la conception rationnelle de capsides supplémentaires qui pourraient avoir un ciblage encore plus important sur le tissu musculaire. Deux nouvelles capsides générées par cette plateforme de conception rationnelle démontrent une liaison accrue par rapport à l'AAV-SLB101. La société prévoit de soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) pour le SGT-003 à la mi-2023 et, sous réserve de l'autorisation de l'IND, de commencer à administrer des doses aux patients à la fin de 2023.

Le SGT-003 comprend l'AAV-SLB101 pour délivrer la microdystrophine neuronale synthase d'oxyde nitrique (nNOS) propriétaire et différenciée de Solid pour le traitement de la Duchenne. Le programme SGT-003 de Solid intègre les améliorations apportées par l'AAV-SLB101 et la fabrication par triple transfection. Solid a également présenté les données d'un petit crible chimique in vitro dans lequel six agents (neuraminidase, étoposide, teniposide, poloxamer 188, insuline et DHBDC) ont augmenté de manière significative la transduction AAV9 de plus de deux fois dans les myotubes de souris déficientes en dystrophine.

(Poster P693). Les inhibiteurs de neuraminidase et de topoisomérase II (topo II) ont montré la plus grande amélioration de la transduction. Parmi les inhibiteurs de la topo II évalués, la mitoxantrone a démontré la plus grande augmentation de la transduction de l'AAV9.

Les études ont également montré que des agents de différentes classes de médicaments (par exemple, la neuraminidase et la mitoxantrone) peuvent être combinés pour obtenir une augmentation de la transduction supérieure à l'addition. SGT-003 est le candidat de Solid pour une thérapie de transfert de gène AAV de nouvelle génération qui utilise une capside AAV musculo-tropique de conception rationnelle, appelée AAV-SLB101, pour délivrer la microdystrophine nNOS brevetée et différenciée de Solid pour le traitement de la maladie de Duchenne. L'AAV-SLB101 a démontré une meilleure biodistribution musculaire et une meilleure expression du transgène, ainsi qu'un tropisme hépatique réduit, par rapport aux modèles de souris in vivo AAV9 et, en utilisant un transgène rapporteur, aux modèles in vivo de primates non humains.

En conséquence, SGT-003 a démontré des niveaux plus élevés d'expression de la microdystrophine in vivo dans le modèle de souris mdx de la maladie de Duchenne et in vitro dans les lignées cellulaires humaines de Duchenne. Solid vise une soumission IND pour SGT-003 à la mi-2023.