Ultragenyx Pharmaceutical Inc. a annoncé des données démontrant que le traitement par la thérapie génique AAV UX111 (ABO-102) a entraîné une diminution rapide et soutenue des niveaux d'héparane sulfate (HS) dans le liquide céphalorachidien (LCR) chez des patients atteints du syndrome de Sanfilippo de type A (MPS IIIA), et que la réduction soutenue de l'exposition à l'HS dans le LCR au fil du temps était corrélée à l'amélioration du développement cognitif à long terme. Ces données proviennent du groupe en intention de traiter modifiée (mITT) de l'étude pivot Transpher A (N=17). Les résultats de cette étude ainsi que les données supplémentaires de l'étude de suivi à long terme de ces sujets seront présentés lors du WORLDSymposium ?

2024, qui se tiendra du 4 au 9 février à San Diego. Après le traitement par UX111 (3x1013 vg/kg), les niveaux de CSF-HS ont diminué au cours du premier mois suivant le traitement chez tous les patients. 8 des 17 patients du groupe mITT qui ont atteint 24 mois après le traitement ont atteint une réduction moyenne globale de 51% par rapport à la ligne de base (p < 0,0001).

Une autre façon d'évaluer le CSF-HS est d'examiner la réduction de l'exposition au CSF-HS au fil du temps après l'administration de l'UX111 en utilisant l'aire sous la courbe (AUC) normalisée en fonction du temps. Les 17 patients du groupe mITT avaient une durée moyenne de suivi de 29 mois (intervalle = 11,3-60 mois). On a observé une réduction moyenne de l'exposition au HS dans le LCR de 63 % (p < 0,0001) en utilisant l'aire sous la courbe normalisée dans le temps.

Ce type d'analyse incorpore toutes les réductions post-base de CSF-HS disponibles au moment de la coupure des données (août 2023) et permet une quantification robuste de l'effet du traitement par UX111 sur la réduction de l'exposition toxique au CSF HS au fil du temps. La fonction cognitive a été mesurée à l'aide des scores cognitifs bruts Bayley-III (BSITD-IIID) et un taux de changement annuel estimé (EYC) a été calculé pour refléter un taux de changement spécifique au patient dans les scores cognitifs bruts BSITD-III après le traitement par l'UX111. Au moment de la coupure des données, l'EYC individuel des scores cognitifs bruts a montré un taux de changement positif indiquant soit une stabilité, soit des gains par rapport à la ligne de base chez 16 des 17 patients pendant la fenêtre attendue de plateau vers le déclin, définie comme >30 mois d'âge.

Il existe une corrélation statistiquement significative entre l'exposition au HS du LCR et le score cognitif brut de l'EYC, qui se maintient avec et sans ajustement pour l'âge, ce qui donne un coefficient de corrélation de Spearman de -0,64 (p=0,0076) et de -0,72 (p=0,0011), respectivement. Plus précisément, 15 des 17 patients ont présenté à la fois une réduction de l'exposition toxique du LCR aux HS et une amélioration de la fonction cognitive. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés à ce jour sont des élévations des enzymes hépatiques et la majorité de ces effets sont de sévérité légère (Grade 1) ou modérée (Grade 2).

Le seul effet indésirable lié au traitement = grade 3 rapporté à ce jour est une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) qui s'est résorbée, ce qui est un effet connu de la thérapie génique AAV. L'étude Transpher A a recruté et traité 28 patients dans 3 cohortes de doses sur 5 sites dans 3 pays. La cohorte 3 à haute dose (3x1013 vg/kg) comprend 22 patients, dont 17 font partie du groupe mITT. Le groupe mITT est défini comme des patients âgés de 0 à 2 ans, ou des patients âgés de plus de 2 ans avec un quotient de développement cognitif de 60 ou plus au moment de l'inscription.

Ces patients ont reçu la dose la plus élevée d'UX111. Les sujets qui ont terminé l'étude Transpher A ont été invités à s'inscrire à une étude de suivi à long terme. À la date de clôture des données, 15 des 17 patients étaient âgés d'au moins 2,5 ans et 6 des 17 patients étaient âgés de plus de cinq ans.

La durée moyenne du suivi après traitement était de 29 mois. Les deux essais sont en cours et les patients continueront à être suivis pendant au moins 5 ans après le traitement par l'UX111.