Ultragenyx Pharmaceutical Inc. a annoncé que tous les patients ont été recrutés dans les études de phase 3 Orbit et Cosmic évaluant le setrusumab (UX143) chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'ostéogenèse imparfaite (OI). La partie pivot de phase 3 de l'étude Orbit a randomisé 158 patients âgés de 5 à 25 ans, et l'étude Cosmic a achevé le recrutement de 66 patients âgés de 2 à < 7 ans. Les données présentées lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), issues de la phase 2 de l'étude Orbit, ont montré que le traitement par setrusumab a permis de réduire le taux médian annualisé de fractures de 67% et que cette réduction était associée à des améliorations importantes et significatives de la densité minérale osseuse (DMO).

Le setrusumab a été généralement bien toléré, aucun événement indésirable grave (EIG) lié au médicament n'ayant été rapporté, ni aucune hypersensibilité liée au médicament. Des données supplémentaires de sécurité et d'efficacité de phase 2 à plus long terme issues de l'étude Orbit sont attendues au second semestre 2024. Ultragenyx développe le setrusumab chez les enfants et les jeunes adultes pour les sous-types I, III et IV de l'IO avec deux études de phase avancée : l'étude pivot de phase 2/3 Orbit et l'étude de phase 3 Cosmic.

L'étude globale de phase 2/3 Orbit évalue l'effet de setrusumab sur le taux de fractures cliniques chez les patients âgés de 5 à 25 ans. Dans la partie phase 2, 24 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir setrusumab à l'une des deux doses afin de déterminer la stratégie de dosage optimale pour la phase 3. La partie pivot de la phase 3 de l'étude a recruté 158 patients supplémentaires dans 45 sites répartis dans 11 pays, avec des sujets randomisés 2:1 pour recevoir setrusumab ou un placebo, et un critère d'efficacité primaire de taux annualisé de fractures cliniques. Tous les patients passeront à une période d'extension et recevront setrusumab en ouvert après la fin de l'analyse primaire de la phase 3.

L'étude mondiale de phase 3 Cosmic est une étude ouverte, randomisée, contrôlée par un traitement actif chez des patients âgés de 2 à < 7 ans. Les patients sont randomisés 1:1 pour recevoir setrusumab ou un traitement par bisphosphonates intraveineux (IV-BP) afin d'évaluer la réduction du taux de fractures totales. L'étude Cosmic a recruté 66 patients dans 21 sites répartis dans 7 pays.

L'étude Orbit prévoit jusqu'à deux analyses intermédiaires, la première étant attendue d'ici la fin de l'année ou au début de 2025 en fonction du calendrier de recrutement. La première analyse aura un seuil strict de p = 0,001. Si ce seuil n'est pas atteint, une deuxième analyse intermédiaire aura lieu quelques mois plus tard, suivie d'une analyse finale à 18 mois.

Les analyses intermédiaires ne seront pas communiquées à l'entreprise par le comité de surveillance des données, sauf si elles sont positives. Dans le cas d'une analyse intermédiaire positive, les patients effectueront une dernière visite avant de passer à l'étude d'extension ouverte et de communiquer les résultats de base. À propos de l'ostéogenèse imparfaite (OI) : L'ostéogenèse imparfaite (OI) comprend un groupe de maladies génétiques ayant un impact sur le métabolisme osseux.

Environ 85% à 90% des cas d'OI sont causés par des variantes génétiques dans les gènes COL1A1 ou COL1A2, entraînant une réduction ou une anomalie du collagène et des changements dans le métabolisme osseux. Les mutations du collagène dans l'OI peuvent entraîner une fragilité accrue des os, ce qui contribue à un taux élevé de fractures. Les patients atteints d'OI présentent également une production inadéquate de nouveaux os et une résorption osseuse excessive, ce qui entraîne une diminution de la densité minérale osseuse, une fragilité et une faiblesse osseuses.

L'OI peut également entraîner des déformations osseuses, une courbure anormale de la colonne vertébrale, des douleurs, une mobilité réduite et une petite taille. Aucun traitement n'a été approuvé au niveau mondial pour l'OI, qui touche environ 60 000 personnes dans les zones géographiques commercialement accessibles. À propos de Setrusumab (UX143) : Le setrusumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe la sclérostine, un régulateur négatif de la formation osseuse.

Le blocage de la sclérostine devrait augmenter la formation de nouveaux os, la densité minérale osseuse et la solidité des os dans l'OI. Dans des modèles murins d'OI, l'utilisation d'anticorps anti-sclérostine a permis d'augmenter la formation osseuse, d'améliorer la masse osseuse à des niveaux normaux et d'augmenter la résistance osseuse à des tests de force de fracture à des niveaux normaux. En 2019, Mereo BioPharma a achevé l'étude de recherche de dose de phase 2b (ASTEROID) pour le setrusumab chez 112 adultes atteints d'OI.

L'étude ASTEROID a démontré que le traitement par setrusumab avait un effet clair, dose-dépendant et statistiquement significatif sur la formation osseuse et la densité osseuse à plusieurs sites anatomiques chez les participants adultes atteints d'IO. Ultragenyx et Mereo BioPharma collaborent au développement du setrusumab à l'échelle mondiale sur la base de l'accord de collaboration et de licence conclu entre les parties. Les sociétés ont développé un programme complet de phase avancée pour poursuivre le développement du setrusumab chez les enfants et les jeunes adultes atteints des sous-types I, III et IV de l'OI.