Ionis Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les résultats positifs d'une étude de phase 2 sur ION224, un inhibiteur antisens DGAT2 expérimental en développement pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), précédemment appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH). L'étude a atteint son objectif principal aux deux doses (120 mg et 90 mg), avec une amélioration histologique du foie, et a également atteint l'objectif secondaire important de la résolution de la MASH. Les principaux résultats de l'étude sur 160 patients à 51 semaines sont les suivants : ION224 a permis une amélioration histologique du foie statistiquement significative, mesurée par une réduction d'au moins 2 points du score d'activité de la NAFLD (NAS) (p < 0,001 (120 mg) et p = 0,015 (90 mg)).

L'analyse des sous-groupes a montré que des améliorations significatives du critère d'évaluation principal ont été observées chez les patients présentant une fibrose F2 et F3 (avancée). ION224 a permis d'obtenir une résolution statistiquement significative de la MASH sans aggravation de la fibrose, telle que mesurée par biopsie (p=0,039). 44% des patients traités par 120 mg ont obtenu une réduction relative de =50% de la stéatose hépatique mesurée par IRM-PDFF, contre 3% pour le placebo.

32% des patients traités par 120 mg ont obtenu une amélioration de =1 stade de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite mesurée par biopsie, contre 12,5% pour le placebo. ION224 a été sûr et bien toléré dans l'étude. La MASH est la forme la plus sévère de la maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et peut conduire à une fibrose du foie, à une cirrhose et à un décès lié au foie.

ION224 est un médicament antisens conjugué à un ligand (LICA) expérimental conçu pour réduire la production de diacylglycérol acyltransférase 2 (DGAT2) afin de traiter les patients atteints de MASH. Dans cette étude, ION224 s'est avéré sûr et bien toléré chez les participants atteints de MASH. Les participants à l'étude ION224 n'ont pas connu d'aggravation de la fonction hépatique ou rénale, ni d'effets secondaires gastro-intestinaux, et le taux d'arrêt prématuré de l'étude a été inférieur à celui du placebo.

En outre, il n'y a pas eu de décès ou d'événements indésirables graves liés au traitement. L'étude adaptative de phase 2, en deux parties, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, a été conçue pour évaluer l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de doses multiples d'ION224 administrées par voie sous-cutanée une fois par mois chez des adultes atteints de MASH. L'étude a recruté 160 patients pour recevoir ION224 ou un placebo sur une période de 49 semaines.

Dans la première partie, 93 patients ont été randomisés 1:1:1 dans les trois cohortes de doses (60, 90 et 120 mg) et dans chaque cohorte de doses, ils ont été randomisés 3:1 pour recevoir ION224 ou un placebo. Dans la deuxième partie, 67 patients supplémentaires ont été randomisés 1:1 dans deux cohortes de doses sélectionnées (90 et 120 mg), puis dans un rapport 2:1 pour recevoir ION224 ou le placebo dans chaque cohorte. L'étude était puissante pour le critère principal, qui était le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration histologique de la MASH, définie comme une réduction d'au moins 2 points de la NAS avec une amélioration d'au moins 1 point du ballonnement hépatocellulaire ou de l'inflammation lobulaire, et sans aggravation de la fibrose à la fin de la période de traitement.

ION224 est un médicament antisens conjugué à de la gomme (LICA) conçu pour réduire la production de diacylglycérol acyltransférase 2 (DGAT2) afin de traiter les patients atteints de MASH. La DGAT2 est une enzyme qui catalyse l'étape finale de la synthèse des triglycérides dans le foie. La réduction de la production de DGAT2 devrait donc diminuer la synthèse des triglycérides dans le foie.

De plus, il existe des preuves d'une augmentation de l'oxydation des acides gras et de l'expression des gènes oxydatifs associée à l'inhibition antisens de la DGAT2. ION224 offre une approche unique, potentiellement complémentaire à d'autres thérapies actuellement en développement clinique. La MASH est la forme la plus sévère de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD).

Elle est liée à l'épidémie d'obésité, de prédiabète et de diabète. Contrairement aux maladies du foie causées par la consommation d'alcool, la MASH est le résultat d'une accumulation de graisse dans le foie, qui peut conduire à une inflammation et à une cirrhose, une cicatrisation avancée du foie qui l'empêche de fonctionner normalement.
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