Nyrada Inc. a annoncé que la cible biologique du programme sur les lésions cérébrales de la société est les canaux ioniques polyvalents TRPC (Transient Receptor Potential Canonical), créant ainsi le potentiel pour de futures études dans un large éventail d'autres maladies neurologiques ainsi que des maladies des reins, du cœur, des poumons et des muscles. En outre, la société fournit une mise à jour sur l'étude de phase I prévue. Le médicament candidat de Nyrada cible les canaux ioniques TRPC Le programme de Nyrada sur les lésions cérébrales cible une classe de protéines connues sous le nom de canaux ioniques "canoniques" Transient Receptor Potential, ou TRPC.

Ces canaux sont présents à la surface des cellules du cerveau et permettent au calcium de pénétrer dans la cellule. À la suite d'une lésion cérébrale telle qu'un accident vasculaire cérébral, un choc d'accident ou une commotion cérébrale, ces canaux sont constamment activés, permettant une entrée soutenue de calcium dans les cellules, ce qui entraîne la mort cellulaire. Le candidat médicament de Nyrada pour les lésions cérébrales, NYR-BI02, est un puissant bloqueur de trois sous-types du canal - TRPC3, TRPC6 et TRPC7.

NYR-BI02 est également capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui indique qu'il peut atteindre le cerveau lésé à un niveau thérapeutique. Selon les études animales et la littérature publiée, ces trois sous-types de canaux TRPC facilitent une voie de blessure secondaire, conduisant à une blessure plus importante indésirable après une lésion cérébrale traumatique ou un accident vasculaire cérébral. Cette blessure plus importante est responsable de mauvais résultats pour les patients, tels qu'un handicap accru, ainsi qu'une réduction de la survie et de la qualité de vie des patients.

Actuellement, il n'existe pas de petites molécules bloquant les canaux ioniques TRPC 3, 6, 7 approuvées par la FDA. Dans le cadre de son programme actif de protection de la propriété intellectuelle, Nyrada a déposé un brevet provisoire couvrant une bibliothèque de molécules qui bloquent ces canaux. Il est prévu que le brevet soit d'abord couvert en Australie, puis au Royaume-Uni et aux États-Unis.

Pertinence des canaux TRPC dans les lésions cérébrales secondaires Lorsque les canaux ioniques TRPC s'activent, ils permettent au calcium de pénétrer dans la cellule. Alors que le calcium est essentiel à la survie des cellules, un excès de calcium déclenche des voies de mort cellulaire. À la suite d'une lésion cérébrale, les mécanismes qui maintiennent les niveaux de calcium sous contrôle échouent car ils dépendent de l'énergie, qui s'épuise rapidement.

L'activation soutenue des canaux TRPC entraîne une accumulation excessive de calcium et la mort cellulaire. En ciblant ces canaux, le candidat médicament de Nyrada contre les lésions cérébrales est capable d'interrompre ce processus et de réduire ainsi les lésions cérébrales secondaires. Auparavant, les protéines telles que le récepteur NMDA (un récepteur et un canal ionique présent dans les neurones) qui permettent au calcium et à d'autres ions de pénétrer dans les cellules ont été ciblées par les développeurs de médicaments dans le but de réduire les lésions cérébrales secondaires.

Cependant, en raison du rôle critique de ces protéines dans le fonctionnement normal du cerveau, des effets indésirables ont été observés lorsque l'on a tenté de les bloquer. Les canaux ioniques TRPC 3, 6 et 7, bien qu'ils soient impliqués dans le fonctionnement normal du cerveau, y compris le développement cérébral embryonnaire et néonatal et la coordination motrice, sont considérés comme une cible plus sûre. De plus, la molécule Nyrada sera soumise à une étude préclinique rigoureuse sur la sécurité du SNC avant d'être administrée à des volontaires sains afin de confirmer son profil de sécurité.

Les canaux TRPC 3, 6, 7 ont été évalués pour leur contribution aux lésions cérébrales dans des modèles animaux. Grâce à l'utilisation de modèles de souris transgéniques, il a été démontré que les canaux ioniques TRPC 3/6/7 jouent un rôle important dans les lésions cérébrales secondaires après une ischémie. Les souris présentant une délétion génétique des sous-types TRPC 3/6/7 présentent des lésions de plus petite taille et des déficits moteurs améliorés par rapport aux souris témoins de type sauvage après une occlusion de l'artère cérébrale moyenne.

Nyrada testera initialement l'efficacité de sa molécule NYR-BI02 en tant que bloqueur des canaux TRPC 3, 6 et 7 dans un modèle de lésion cérébrale traumatique par le biais de sa collaboration existante avec le Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), et explorera les avenues potentielles de financement d'essais cliniques non dilutifs. Le travail pilote initial au WRAIR et à l'UNSW Sydney étant maintenant terminé, la conception de l'étude d'efficacité est en cours de finalisation. L'étude débutera dès que la synthèse du médicament sera terminée.

En outre, Nyrada testera l'efficacité de la molécule dans un modèle d'accident vasculaire cérébral ischémique, les résultats étant attendus au troisième trimestre de l'année 2022. Possibilité de poursuivre de multiples autres maladies impliquant les canaux ioniques TRPC : Les canaux ioniques TRPC 3, 6 et 7 sont impliqués dans d'autres maladies neurologiques, notamment l'épilepsie, la douleur neuropathique et la neuro-oncologie. Ces canaux sont également impliqués dans des maladies liées aux reins, au cœur, aux poumons et aux muscles.

Bien que Nyrada se concentre sur le TBI modéré-sévère comme indication principale et sur l'accident vasculaire cérébral comme indication secondaire, les études de sécurité précliniques et cliniques de la société peuvent soutenir des demandes potentielles de nouveau médicament de recherche (IND) auprès de la FDA pour ces deux indications. La poursuite de toute autre indication nécessitera des études précliniques et cliniques supplémentaires utilisant une voie d'administration orale. Les participants à l'essai seront répartis en 5 groupes de 8, dont 6 recevront le médicament et 2 recevront un placebo.

Les cohortes 1 et 2 recevront une dose unique ascendante en bolus, tandis que les cohortes 3, 4 et 5 recevront des doses ascendantes en bolus et en continu pendant 72 heures par perfusion intraveineuse. Des échantillons de sang seront prélevés à plusieurs reprises tout au long de la période d'étude et analysés pour déterminer les niveaux de médicament. Les participants seront surveillés pour des signes cliniques pendant toute la durée de l'étude.

En attendant la fabrication à grande échelle du médicament et l'approbation du protocole d'essai par le comité d'éthique, le recrutement et le dosage du premier participant devraient commencer au cours du deuxième semestre de l'année 2022. L'étude de phase I sera menée en Australie. Autres mises à jour Étude préclinique sur le modèle d'accident vasculaire cérébral et étude d'efficacité sur le TBI Les fermetures liées à la covidie à Shanghai, en Chine, ont retardé le début de l'étude préclinique sur le modèle d'accident vasculaire cérébral et la fabrication à grande échelle du candidat médicament principal de la société pour les lésions cérébrales, NYR-BI02, car le personnel de la CRO n'a pas pu accéder aux sites de travail des laboratoires.

Comme Shanghai commence à rouvrir, il est prévu que les résultats de l'étude préclinique sur les modèles d'AVC soient disponibles au troisième trimestre de l'année 2022. L'étude sur l'efficacité du TBI commencera dès que le processus de fabrication du médicament sera terminé.