ORIC Pharmaceuticals, Inc. a annoncé deux présentations orales sur ORIC-944, un inhibiteur allostérique puissant et sélectif de PRC2, et la présentation d'un nouveau candidat découverte, ORIC-613, un inhibiteur de PLK4 biodisponible par voie orale, puissant et sélectif, lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) de 2024. Principales conclusions des présentations : La découverte d'ORIC-944 a été rendue possible par la conception de médicaments basée sur la structure et a tiré parti d'une poche cryptique dans un site allostérique d'EED, une sous-unité de PRC2. Un profilage complet confirme les propriétés d'ORIC-944 qui sont les meilleures de sa catégorie par rapport aux inhibiteurs de PRC2 concurrents, notamment le PF-06821497, le tazémétostat et le CPI-0209 : Solubilité, biodisponibilité orale, demi-vie et profil CYP supérieurs dans les études précliniques.

Demi-vie clinique estimée à environ 20 heures, sans signe d'autoinduction CYP observée avec les inhibiteurs de PRC2 de première génération. Les résultats des combinaisons avec un inhibiteur de l'AR dans un modèle in vivo de la prostate montrent que ORIC-944 a une meilleure activité que PF-06821497. Démonstration que les inhibiteurs d'EED et d'EZH2 agissent par le même mécanisme d'action, rendant les cellules cancéreuses de la prostate plus sensibles à l'inhibition de l'AR : Les changements transcriptionnels induits par ORIC-944 étaient comparables à ceux des inhibiteurs d'EZH2 dans les modèles de cancer de la prostate, ce qui indique qu'il n'y a pas de distinction mécanique entre les molécules ciblant les différentes sous-unités centrales de PRC2.

Le séquençage de l'ARN des modèles de cancer de la prostate a révélé qu'ORIC-944 augmente la signalisation AR et le devenir des cellules luminales, rendant ainsi ces cellules plus sensibles à l'inhibition de l'AR. Une synergie a été observée à la fois in vitro et in vivo pour ORIC-944 en combinaison avec des inhibiteurs de l'AR dans des modèles de cancer de la prostate. Ces résultats positionnent ORIC-944 comme un inhibiteur potentiel de PRC2, le meilleur de sa catégorie, à combiner avec des inhibiteurs de l'AR chez les patients atteints du cancer de la prostate : ORIC-613 est une petite molécule biodisponible par voie orale, puissante et exquisément sélective, qui inhibe PLK4 et qui est synthétiquement létale dans les cellules tumorales avec des niveaux élevés de TRIM37.

ORIC-613 présente une sélectivité du kinome supérieure à celle des composés de comparaison CFI-400945 et RP-1664. L'évaluation préclinique sur des lignées cellulaires cancéreuses a révélé une létalité synthétique, ORIC-613 induisant une mort apoptotique des cellules tumorales spécifiquement dans les cellules de cancer du sein et de neuroblastome à forte teneur en TRIM37 par rapport aux cellules de type sauvage à teneur en TRIM37. L'administration orale d'ORIC-613 à raison de 150 mg/kg QD a entraîné des régressions tumorales et une inhibition de la croissance tumorale dans les xénogreffes de tumeurs du sein à forte concentration de TRIM37.

ORIC-613 a conservé son efficacité dans les modèles de cancer du sein résistants aux inhibiteurs CDK4/6. Ces résultats font d'ORIC-613 un candidat potentiel pour le développement de la première et de la meilleure classe, qui pourrait bénéficier aux patientes atteintes de tumeurs à forte concentration de TRIM37.