Venatorx Pharmaceuticals (Venatorx) et Melinta Therapeutics (Melinta) annoncent que la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis a émis une lettre de réponse complète (CRR) pour le céfépime-taniborbactam. La Food and Drug Administration (FDA) a émis une lettre de réponse complète (CRL) concernant la demande d'autorisation de mise sur le marché (NDA) du céfépime-taniborbactam, une association d'antibiotiques bêta-lactamines/inhibiteurs de bêta-lactamase (BL/BLI) en cours d'examen comme traitement potentiel des patients adultes souffrant d'infections urinaires compliquées (cUTI), y compris la pyélonéphrite aiguë causée par des micro-organismes gram-négatifs sensibles. Le LCR n'a pas identifié de problèmes de sécurité clinique ou d'efficacité dans la NDA, et la FDA n'a pas demandé de nouveaux essais cliniques pour soutenir l'approbation du céfépime-taniborbactam. La FDA a demandé des données supplémentaires sur la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC) et des données connexes sur le médicament, les méthodes d'essai et le processus de fabrication. Le taniborbactam est un inhibiteur de la bêta-lactamase ("BLI") qui, en association avec le céfépime, est étudié comme option thérapeutique potentielle pour les patients souffrant d'infections bactériennes graves causées par des bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques, notamment les entérobactéries exprimant une bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE), les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) et les Pseudomonas aeruginosa multirésistants (MDR) (MDR-PA), qui peuvent inclure les P. aeruginosa résistant aux carbapénèmes (CRPA).

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé au céfépime-taniborbactam le statut de produit qualifié pour les maladies infectieuses (Qualified Infectious Disease Product, QIDP) et la procédure d'évaluation accélérée (Fast Track). La désignation Fast Track a pour but de faciliter le développement et d'accélérer l'examen des médicaments destinés à traiter des maladies graves pour lesquelles il n'existe pas suffisamment d'options thérapeutiques. La désignation QIDP fournit certaines incitations pour le développement de nouveaux antibiotiques, y compris un examen prioritaire, ainsi qu'une extension de l'exclusivité réglementaire de cinq ans.

Le QIDP a été autorisé en vertu de la loi Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act de 2012, dans le cadre de la loi sur la sécurité et l'innovation de la FDA, afin de souligner l'urgence du développement de nouveaux antibiotiques. Dans un récent rapport sur la résistance aux antibiotiques, les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) ont signalé que les taux de résistance ont augmenté de manière significative aux États-Unis parmi les agents pathogènes bactériens, notamment ceux qui causent couramment des infections urinaires à répétition, des pyélonéphrites et des bactériémies. Les CDC ont également indiqué que plus de 2,8 millions d'infections liées à la résistance aux antimicrobiens sont recensées chaque année aux États-Unis et qu'elles sont directement liées à plus de 35 000 décès.

Entre 2014 et 2019, une analyse des patients américains atteints d'infections urinaires a révélé que 4,4 % des cas étaient résistants aux carbapénèmes (CR) et que 24,5 % des patients américains atteints d'infections urinaires étaient bactériémiques, 1,7 % des cas étant causés par un agent pathogène CR. Les patients atteints d'infections à CR avaient une durée de séjour à l'hôpital significativement plus longue, avaient moins de chances d'être renvoyés chez eux, avaient un taux de réadmission plus élevé et des frais associés à la durée de séjour plus importants que les patients atteints d'infections sensibles aux carbapénèmes. En outre, les patients atteints de bactériémie (urosepsis) due à des agents pathogènes CR présentaient un taux de mortalité significativement plus élevé que ceux atteints d'agents pathogènes sensibles aux carbapénèmes.

Les bactéries à Gram négatif possèdent de multiples mécanismes de résistance aux antimicrobiens qui continuent à s'adapter en réponse à l'augmentation de l'utilisation des antibiotiques. Les carbapénèmes sont des antibiotiques à large spectre qui ont été largement utilisés pour traiter les infections causées par des bactéries à Gram négatif multirésistantes, y compris les entérobactéries. L'utilisation accrue des carbapénèmes à l'échelle mondiale a entraîné l'apparition de CRE, dont les options thérapeutiques sont limitées et qui sont associées à une morbidité et une mortalité accrues.

La résistance aux carbapénèmes chez les Enterobacterales est principalement due à la production de carbapénémases, des enzymes capables d'hydrolyser les antibiotiques de la famille des carbapénèmes et la plupart des autres bêta-lactamines, et qui appartiennent à deux familles distinctes : les bêta-lactamases à sérine et les métallo-bêta-lactamases (MBL). La carbapénémase de Klebsiella pneumoniae (KPC), une sérine-bêta-lactamase de classe A, est l'une des carbapénémases les plus répandues, et la LBM de New Delhi (NDM) et la LBM codée par l'intégron de Vérone (VIM) sont des variantes courantes des LBM identifiées dans les infections à Gram négatif dues à Enterobacterales et à P. aeruginosa. Selon une étude de surveillance de l'IHMA en 2018-2019 et une étude de surveillance JMI aux États-Unis en 2021, les LBM étaient le mécanisme de résistance aux carbapénèmes le plus fréquemment identifié au niveau mondial parmi les isolats d'Enterobacterales, avec ~16 à 18% des isolats de CRE aux États-Unis porteurs de LBM.

Alors que l'ACRP est également en augmentation dans certaines régions géographiques en raison de l'émergence des LBM, l'AP-MR, qui peut présenter une résistance aux carbapénèmes, représente un défi croissant pour les cliniciens et leurs patients aux États-Unis et dans le monde entier en raison de la rareté des options thérapeutiques pour ce pathogène principalement associé aux hôpitaux. En particulier en dehors des États-Unis, l'ACRP peut être porteur de carbapénèmases, y compris de LBM (c'est-à-dire de VIM) ; toutefois, des mécanismes de résistance autres que les carbapénèmases (c'est-à-dire des pompes d'efflux, des porines) contribuent également à la résistance croissante de l'AP-MR et de l'ACRP à l'échelle mondiale. Si les infections liées à la résistance aux antimicrobiens continuent sur cette trajectoire, on estime que 10 millions de personnes mourront chaque année d'infections résistantes d'ici 2050, un chiffre qui dépasse le nombre annuel prévu de décès (8,2 millions) causés par le cancer, et le coût cumulé pour l'économie mondiale pourrait s'élever à 100 000 milliards de dollars.

Aux États-Unis, les estimations ont atteint 20 milliards de dollars en coûts de santé directs supplémentaires, auxquels s'ajoutent 35 milliards de dollars associés à la perte de productivité[7]. D'ici 2050, le monde risque de perdre jusqu'à 3,8 % de son produit intérieur brut annuel, avec un manque à gagner annuel pouvant atteindre 3 400 milliards de dollars d'ici 2030, un chiffre équivalent aux pertes attribuables à la crise financière mondiale de 2008. Pour les patients qui ne répondent pas aux traitements actuels, de nouvelles thérapies antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens. Les infections urinaires compliquées, qui incluent la pyélonéphrite, sont définies comme des infections des voies urinaires remontant de la vessie accompagnées de signes et symptômes locaux et systémiques, notamment fièvre, frissons, malaise, douleur au flanc, douleur au dos et/ou douleur ou sensibilité à l'angle costo-vertébral, qui surviennent généralement en présence d'une anomalie fonctionnelle ou anatomique des voies urinaires ou en présence d'un cathétérisme. La bactériémie peut être secondaire à des infections telles que l'infection urinaire chronique et peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes[1].

[Chaque année aux États-Unis, on estime que plus de 3 millions de patients souffrant d'une infection urinaire chronique seront diagnostiqués et nécessiteront une antibiothérapie, ce qui représente plus de 6 milliards de dollars en coûts annualisés sur 30 jours.