Cellectis présentera les premières données explorant les nouveaux procédés d'édition TALEN® dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) lors de l'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) qui se tiendra du 7 au 11 mai 2024. Présentation d'un poster : L'édition de l'intron des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques permet l'expression de thérapeutiques spécifiques au lignage : La thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices éditées (HSPC) a le potentiel de fournir un approvisionnement à vie de produits thérapeutiques génétiquement codés. La plupart des thérapies ont du mal à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE).

La BHE est une membrane endothéliale continue qui, avec les péricytes et d'autres composants de l'unité neurovasculaire, limite l'entrée des toxines, des agents pathogènes, des protéines et des petites molécules dans le cerveau. Cellectis a développé une technologie d'édition d'introns sans promoteur par TALEN® qui permet l'expression d'un transgène thérapeutique exclusivement par des monocytes dérivés de HSPC éditées. Les cellules éditées contenant des protéines thérapeutiques codées génétiquement ont la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique et de sécréter le produit thérapeutique correspondant dans le cerveau.

Cette nouvelle approche d'édition est un ajout important à la boîte à outils d'édition de gènes des CSPH qui pourrait débloquer de nouvelles stratégies pour le traitement des maladies métaboliques et neurologiques. Les données de la recherche ont montré que : L'édition de l'intron peut être réalisée dans des gènes endogènes spécifiques des cellules B, des cellules T et des monocytes (CD20, CD4 et CD11b, respectivement) ; l'édition de l'intron permet l'expression de transgènes d'une manière spécifique à la lignée sans avoir d'impact marqué sur l'expression du gène endogène ciblé ; l'édition de l'intron CD11b en utilisant un transgène thérapeutique codant pour IDUA (l'enzyme manquante chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type 1) permet de restreindre l'expression d'IDUA à la lignée myéloïde ; Les HSPC éditées se greffent efficacement dans la moelle osseuse de souris immunodéficientes et se différencient en cellules myéloïdes éditées qui peuvent traverser la BHE et peupler le cerveau ; La stratégie d'édition des introns décrite dans ce travail est polyvalente et pourrait être potentiellement utilisée pour vectoriser de multiples protéines thérapeutiques codées génétiquement dans le cerveau et ainsi traiter de multiples troubles métaboliques et neurologiques. Présentation d'affiche : La circularisation d'un modèle d'ADN non viral à brin unique pour la correction et l'insertion de gènes améliore les résultats de l'édition dans les cellules souches hématopoïétiques : La plupart des approches d'insertion de gènes utilisées pour éditer les HSPC ex vivo sont entravées par la faible efficacité de la livraison de modèles d'ADN dans leur noyau.

Cellectis a développé et optimisé un nouveau processus d'édition de gènes, en s'appuyant sur la technologie TALEN® et la livraison d'ADN circulaire simple brin, permettant une insertion de gènes très efficace dans les HSPCs. Les données de la recherche ont montré que : La livraison non-virale d'ADN simple brin associée à la technologie TALEN® permet l'insertion de gènes dans des cellules souches hématopoïétiques qui se repeuplent à long terme ; La circularisation de l'ADN simple brin augmente encore les taux d'insertion de gènes sans impacter la viabilité cellulaire et l'aptitude des HSPC, facilitant ainsi le développement de la prochaine génération de thérapies cellulaires ex vivo.