Gain Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation de nouvelles données précliniques lors de la réunion annuelle 2022 de l'International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders à Madrid, en Espagne. Ces données évaluent l'effet neuroprotecteur du composé principal de Gain, le régulateur allostérique à ciblage structurel (STAR), GT-02287, dans des modèles précliniques in vitro et in vivo de la maladie de Parkinson. Les résultats de ces dernières études in vitro et in vivo sont cohérents avec les données précédentes présentées par la société et démontrent des effets statistiquement significatifs et dose-dépendants du GT-02287, le composé principal de la société pour le traitement de la maladie de Parkinson. Premièrement, en protégeant contre les caractéristiques physiopathologiques clés de la maladie de Parkinson, y compris la pathologie des neurites et des lysosomes, et deuxièmement, en réduisant la déficience de la motricité fine chez les souris (Wire Hang Test) dans des modèles de ß-époxyde de conduritol (CBE) conçus pour imiter les effets neurodégénératifs de la maladie de Parkinson.

Lors de la présentation d'un poster le 17 septembre 2022, intitulé “GT-02287, A Brain-penetrant Structurally Targeted Allosteric Regulator of Glucocerebrosidase Shows Evidence of Pharmacological Efficacy in Conduritol ß-epoxide (CBE) Models of Parkinson's Disease,” ; les scientifiques de Gain ont présenté de nouvelles données précliniques évaluant les effets neuroprotecteurs du GT-02287 après administration de CBE. Dans la première étude, la capacité du GT-02287 à neutraliser la neurodégénérescence médiée par l'EBC a été évaluée dans des neurones mésencéphaliques de rat. Dans cette étude, l'ICB (100 µM) a été appliqué suivi par l'administration de GT-02287 4 ou 24 heures après l'insulte à l'ICB à des doses de 1 µM ou 12,5 µM. Trois jours après l'insulte par l'EBC, les cultures neuronales ont été fixées et colorées pour la tyrosine hydroxylase (TH), un marqueur des neurones dopaminergiques.

Les paramètres de survie neuronale, de réseau de neurites et de santé lysosomale (coloration LAMP-2) ont tous été évalués. Les résultats ont montré que le GT-02287 a produit un effet thérapeutique statistiquement significatif à la fois sur le réseau de neurites mésencéphaliques et sur la santé lysosomale globale, soutenant les résultats d'études précliniques antérieures montrant que l'amélioration de l'activité de la glucocérébrosidase (GCase) lysosomale par le GT-02287 protège contre les principales caractéristiques physiopathologiques de la maladie de Parkinson. Dans une étude de suivi d'évaluation comportementale évaluant les effets neuroprotecteurs du GT-02877 dans un modèle de souris EBC/a-synucléine, des souris ont reçu une injection bilatérale de fibrille préformée d'a-synucléine (PFF) dans le striatum et ont reçu quotidiennement pendant quinze jours l'EBC (par voie intrapéritonéale) et le traitement par GT-02287 (par voie orale, une fois par jour) à des doses de 30 mg/kg, 60 mg/kg ou 90 mg/kg pendant quatorze jours.

La motricité fine a ensuite été évaluée (capacité à saisir et à s'accrocher à un fil) et comparée aux résultats des animaux témoins et non traités. À chaque niveau de dose et de manière dose-dépendante, le GT-02287 a démontré des améliorations statistiquement significatives des déficits locomoteurs par rapport aux animaux atteints de CBE/a-synucléine, confirmant le bénéfice neuroprotecteur observé in vitro dans ce modèle locomoteur in vivo standard de la maladie de Parkinson.Grâce à sa plateforme propriétaire SEE-Tx®, Gain a identifié GT-02287, le composé principal de la société pour la maladie de Parkinson, qui a la capacité de restaurer la fonction de la GCase, dont le mauvais fonctionnement est impliqué dans diverses maladies neurodégénératives. Le composé a été caractérisé dans de nombreux essais et a montré le potentiel d'arrêter la progression de la maladie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des mutations du gène GBA1 ainsi que chez les patients dont la protéine glucocérébrosidase (GCase) était mal repliée en raison des processus cellulaires de vieillissement.

Ce travail a été soutenu par des subventions de la Michael J. Fox Foundation (MJFF) et de la Silverstein Foundation for Parkinson's with GBA et certains de ses résultats ont été présentés par les scientifiques et collaborateurs de Gain lors de conférences médicales précédentes. Les mutations du gène GBA1, codant pour l'enzyme lysosomale GCase, représentent le facteur de risque génétique le plus courant de la maladie de Parkinson (MP). L'altération de la fonction de la GCase a attiré l'attention en raison de son association avec la pathologie de l'a-synucléine chez les patients atteints de la MP associée au gène GBA, mais aussi dans la MP sporadique, ainsi que dans les a-synucléopathies connexes.

Bien que moins étudiée, la diminution des niveaux et de l'activité de la GCase est également impliquée dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). L'augmentation de l'activité de la GCase mutante et sauvage pourrait représenter une stratégie thérapeutique pour le traitement d'une série de maladies neurodégénératives.