Présentations précliniques : Le RKER-050, un nouveau piège à ligand du récepteur de l'activine de type II, a sauvé l'anémie et réduit la perte osseuse dans un modèle murin de syndromes myélodysplasiques : Le RKER-050 a été testé dans un modèle murin de SMD. Des souris mâles MDS présentant une anémie établie ont reçu soit le véhicule, soit 7,5 mg/kg de RKER-050 une fois par semaine pendant six semaines. Les souris mâles saines n'ont reçu que le véhicule.

Les souris MDS traitées par le véhicule ont présenté des réductions des GR, de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des réticulocytes par rapport aux témoins sains. Par rapport aux souris MDS traitées par véhicule, les souris MDS traitées par RKER-050 ont montré une augmentation de ces paramètres RBC, ce qui démontre que RKER-050 peut atténuer l'anémie dans un modèle de souris MDS. De plus, l'analyse de la microarchitecture osseuse a montré que les os des souris SMD étaient nettement plus faibles que ceux des témoins sains.

En revanche, les paramètres osseux des souris SMD traitées par le RKER-050 étaient significativement améliorés par rapport aux souris SMD traitées par le véhicule. Ces résultats suggèrent que le RKER-050 peut atténuer l'anémie et la perte osseuse dans un modèle de souris MDS, potentiellement en rééquilibrant l'hématopoïèse et le renouvellement osseux. En particulier, la capacité du RKER-050 à améliorer la microarchitecture osseuse dans la région trabéculaire pourrait constituer une étape importante dans le rétablissement d'une production saine de cellules sanguines.

En conséquence, Keros pense que le RKER-050 a le potentiel de traiter les patients atteints de SMD et d'autres maladies hématologiques, y compris le MF, où un microenvironnement de la moelle osseuse affecté par la maladie contribue à une hématopoïèse inefficace et à une perte osseuse. L'inhibition de l'ALK2 et une cothérapie par un piège à ligands modifié du récepteur de l'activine de type IIA ont maximisé les améliorations hématologiques dans un modèle murin d'anémie inflammatoire : Cette étude préclinique a évalué si le RKER-050 associé au KTI-m216, un anticorps neutralisant de l'ALK2 expérimental, pouvait améliorer l'anémie dans un modèle murin de maladie rénale chronique induite (aCKD') représentatif de l'anémie de l'inflammation (aAI'). Pour induire un modèle d'IRC, des souris ont été nourries avec un régime contenant 0,2 % d'adénine et 40 ppm de fer pendant cinq semaines.

Après confirmation de l'AI, les souris CKD ont été traitées avec 3 mg/kg de KTI-m216 ou de véhicule deux fois par semaine pendant quatre semaines. Dans une étude séparée, des souris CKD ont reçu deux fois par semaine du KTI-m216 ou un véhicule avec une dose hebdomadaire de véhicule ou de 7,5 mg/kg de RKER-050 par voie intrapéritonéale pendant quatre semaines. Les souris CKD traitées par le KTI-m216 ont présenté une diminution de l'hepcidine sérique de plus de 95 % et une augmentation des taux de fer circulant par rapport aux souris CKD traitées par le véhicule.

Les souris CKD traitées avec KTI-m216 ont également montré des améliorations similaires des paramètres hématologiques par rapport aux souris CKD traitées avec le véhicule, ce qui suggère que la suppression des niveaux d'hepcidine médiée par KTI-m216 a amélioré l'érythropoïèse et a ensuite augmenté les niveaux de fer sérique. Alors que la monothérapie par le KTI-m216 a amélioré les taux d'hémoglobine chez les souris atteintes d'IRC par rapport aux souris atteintes d'IRC traitées par véhicule, le traitement combiné avec le RKER-050 a entraîné une augmentation plus importante des taux d'hémoglobine. On a également observé une augmentation significative de la numération des globules rouges chez les souris atteintes d'IRC recevant le traitement combiné par rapport à la monothérapie.

Aucune différence significative dans l'hepcidine ou le fer sériques n'a été observée entre les souris IRC recevant le traitement combiné ou la monothérapie. En supprimant l'hepcidine par l'inhibition de l'ALK2, le KTI-m216 a augmenté le fer circulant pour l'érythropoïèse et a amélioré, mais n'a pas complètement sauvé, l'anémie chez les souris CKD. Cependant, l'association du RKER-050 et du KTI-m216 a augmenté la production de GR et a apporté un plus grand degré de bénéfice dans le traitement de l'anémie chez les souris CKD par rapport à la monothérapie par le KTI-m216, ce qui soutient les bénéfices potentiels de cette thérapie combinée.