Keros Therapeutics, Inc. a annoncé les résultats d'études précliniques évaluant l'effet thérapeutique d'une forme de recherche de KER-065 (" RER-065 ") dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne (" DMD ") et chez des souris traitées à la prednisolone, qui ont été présentés au 28ème Congrès International Annuel de la World Muscle Society (" WMS ") le 4 octobre 2023. Le traitement par RER-065 a entraîné une forte augmentation de la masse musculaire, de la force fonctionnelle et de la formation osseuse dans un modèle de souris DMD ; RER-065 a amélioré la perte musculaire et osseuse dans un modèle murin progressif de dystrophie musculaire de Duchenne. Keros a étudié l'effet de RER-065 dans un modèle de souris DMD progressif et phénotypiquement sévère.

Les souris DMD ont reçu le véhicule ou 10 mg/kg de RER-065 une fois par semaine pendant quatre ou six semaines. Une cohorte de souris saines a reçu uniquement le véhicule. Chez les souris DMD, le traitement par RKER-065 a entraîné des augmentations significatives du poids corporel et de la masse maigre à quatre semaines par rapport aux souris DMD traitées par le véhicule.

En outre, une augmentation de la force de préhension des membres antérieurs a été observée, ce qui témoigne d'une amélioration de la fonction musculaire. Les souris DMD traitées par RKER-065 ont montré une augmentation significative de la masse musculaire au niveau du pectoral et du tibialis anterior (?TA ?) par rapport aux souris DMD traitées par le véhicule. En outre, l'expression de l'utrophine, un analogue fonctionnel de la dystrophine, était plus élevée dans le TA des souris DMD traitées par RKER-065 que dans celui des souris DMD traitées par le véhicule.

Parallèlement au déclin neuromusculaire, les souris DMD traitées par véhicule présentaient une diminution significative de la densité minérale osseuse (?DMO ?), alors que les souris DMD traitées par RKER-065 ne présentaient pas de différence significative par rapport aux souris adultes saines. Le traitement par RKER-065 a entraîné une augmentation significative de la fraction volumique de l'os trabéculaire à six semaines par rapport aux souris DMD traitées par le véhicule, ainsi qu'une augmentation significative de l'épaisseur trabéculaire par rapport aux souris saines. Les souris DMD traitées par RKER-065 ont également présenté une diminution significative de l'espacement trabéculaire et une augmentation significative du nombre de trabécules par rapport aux souris saines et aux souris DMD traitées par le véhicule.

Dans l'ensemble, le traitement par RKER-065 a entraîné une forte augmentation de la masse musculaire, de la force fonctionnelle et de la formation osseuse dans le modèle de souris DMD. Ces études suggèrent que le RKER-065 pourrait être bénéfique pour les patients atteints de DMD qui souffrent d'une perte musculaire sévère et d'une altération de la fonction musculaire et qui présentent un risque plus élevé de fractures. Le RKER-065 a augmenté la masse musculaire, amélioré la fonction musculaire et empêché la perte osseuse chez les souris traitées à la prednisolone : RKER-065, un nouveau piège à ligands ActRII, a contrecarré l'impact négatif du traitement aux glucocorticoïdes sur les os et les muscles chez la souris.

Afin d'évaluer si le RKER-065 peut prévenir l'effet négatif des glucocorticoïdes, le traitement standard de la DMD, sur la fonction osseuse et la masse musculaire, Keros a traité des souris saines, divisées en deux groupes appariés selon le poids corporel, avec 5,0 mg/kg de prednisolone par jour (?Pred ?) et 10,0 mg/kg de RKER-065 par semaine (?Pred-RKER-065 ?) ou avec Pred par jour et véhicule par semaine (?Pred-véhicule ?) pendant 9 semaines. Une cohorte de souris traitées avec le véhicule a été nourrie quotidiennement avec du sirop de cerise. Les souris Pred-véhicule ont présenté une prise de poids réduite par rapport au véhicule ?

ce qui est cohérent avec l'utilisation d'un traitement par glucocorticoïdes ? alors que la prise de poids a été maintenue chez les souris traitées par Pred-RKER-065. Les souris Pred-vehicle ont également présenté une réduction de la prise de masse maigre par rapport au véhicule, alors que les souris traitées au Pred-RKER-065 ont présenté une augmentation robuste de la masse maigre par rapport aux souris Pred-vehicle.

L'augmentation de la masse maigre observée chez les souris Pred-RKER-065 a été associée à une augmentation de la force de préhension des membres antérieurs par rapport aux souris Pred-vehicle et au véhicule, qui était apparente au 34e jour. Au 32e jour, la DMO du fémur droit et du corps entier des souris Pred-véhicule était inférieure à celle des souris du véhicule. Aucune différence dans la réduction de la DMO n'a été observée entre les cohortes Pred-RKER-065 et véhicule, ce qui suggère que le traitement par RKER-065 a empêché la réduction de la DMO associée à la prednisolone.

Une tendance similaire a été observée au jour 52. En outre, les souris traitées par Pred-RKER-065 ont présenté une augmentation des paramètres de l'os trabéculaire par rapport aux cohortes du véhicule et de Pred-véhicule. Ces données démontrent que le RKER-065 peut augmenter la masse musculaire, améliorer la fonction musculaire et prévenir la perte osseuse chez les souris traitées à la prednisolone.

Ces données confirment que le ciblage de l'activine et de la myostatine peut potentiellement augmenter la force musculaire et osseuse chez les patients atteints de dystrophie musculaire sous traitement glucocorticoïde. KER-065, le quatrième produit candidat de Keros, est conçu pour se lier à certains ligands du TGF-ß et les inhiber, notamment la myostatine et l'activine A, qui sont des régulateurs négatifs de la masse et de la force musculaires et osseuses.

En inhibant ces ligands du TGF-ß, la société pense que le KER-065 a le potentiel d'induire des effets anabolisants sur les muscles et les os, d'augmenter le métabolisme des graisses et de réduire la fibrose. Le KER-065 est en cours de développement pour le traitement des maladies neuromusculaires, avec un focus initial sur la DMD.