Medigene AG a présenté une fonctionnalité supérieure des cellules T (TCR-T) issues de l'ingénierie des récepteurs de cellules T par la combinaison de TCR à affinité optimale 3S (sensibles, spécifiques et sûrs) avec la protéine de commutation costimulatoire PD1-41BB (CSP) lors du 7e Sommet international sur les néoantigènes qui s'est tenu à Amsterdam, aux Pays-Bas, du 29 avril au 1er mai 2024. Surmonter le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur solide (TME) est un obstacle majeur pour les thérapies TCR-T durables chez les patients. L'axe PD-1/PD-L1 supprime l'activation, la prolifération, la survie, la sécrétion de cytokines et la cytotoxicité des cellules T dans un microenvironnement tumoral où se trouvent des cellules exprimant PD-L1.

Le CSP PD1-41BB de la Société contrecarre efficacement ce mécanisme d'autodéfense de la tumeur contre l'attaque des cellules T en remplaçant le domaine de signalisation inhibiteur de PD-1 exprimé par les cellules TCR-T par le domaine de signalisation activateur de 4-1BB, améliorant ainsi la fonctionnalité des cellules TCR-T. Les données présentées montrent la spécificité et la sensibilité exceptionnelles des cellules TCR-T coexprimant le CSP PD1-41BB avec trois 3S-TCR différents qui reconnaissent le néoantigène mKRAS (homologue mutant de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten) G12V. Cela s'est traduit par une sécrétion élevée d'interféron gamma (IFN ?), uniquement observée après stimulation des cellules TCR-T avec des cellules tumorales positives pour le mKRAS G12V, mais pas après stimulation avec une tumeur ou un type de cellule saine exprimant naturellement la protéine KRAS de type sauvage.

Chacun des trois TCR 3S a fait preuve d'une sensibilité exceptionnellement élevée pour le néoantigène mKRAS G12V, comme le montre leur réponse à l'activation par des niveaux extrêmement faibles de peptide mKRAS-G12V. La coexpression de la CSP PD1-41BB a fortement amélioré la fonctionnalité des cellules TCR-T et a permis de diriger une cytotoxicité soutenue contre les sphéroïdes tumoraux 3D au cours de plusieurs cycles d'exposition à la tumeur, soulignant la puissante activité anticancéreuse des cellules TCR-T. Enfin, les trois TCR 3S ont présenté d'excellents profils de sécurité.

Les cellules TCR-T exprimant chacun des TCR 3S, en combinaison avec le CSP PD1-41BB, n'ont pas été activées pour sécréter de l'IFN ? ni pour tuer lors de l'exposition à des cellules saines provenant des principaux tissus ou organes, confirmant leur cytotoxicité sélective envers les cellules cancéreuses sans toxicité pour les tissus sains.