Vivoryon Therapeutics N.V. a fourni un aperçu complet de l'avancement du développement clinique en cours du varoglutamstat, une petite molécule novatrice administrée par voie orale. Les études cliniques de Varoglutamstat de stade intermédiaire à avancé, VIVIAD et VIVA-MIND, qui évaluent son potentiel pour le traitement de la maladie d'Alzheimer au stade précoce, comprennent un large éventail de paramètres primaires et secondaires clés portant sur la cognition, la fonction et la connectivité neuronale. Programme clinique de Varoglutamstat : Le programme de développement clinique du varoglutamstat dans la phase précoce de la maladie d'Alzheimer repose sur un solide raisonnement scientifique ancré dans les activités de recherche et de découverte de Vivoryon, avec l'appui de partenaires universitaires et d'organisations scientifiques de premier plan dans le monde entier.

Varoglutamstat est conçu pour prévenir la formation de N3pE-Abeta, plutôt que pour éliminer les plaques existantes, ce qui en fait une intervention en amont d'autres approches telles que les anticorps monoclonaux. Grâce à un second mode d'action, le varoglutamstat module également la neuroinflammation via la voie CCL2, ce qui, à son tour, a un impact positif supplémentaire sur la pathologie tau. Les données précliniques appuient l'hypothèse N3pE-Abeta avec les faits saillants suivants : L'abêta modifiée par le pyroglutamate (N3pE-Abêta) est un déclencheur de toxicité et de pathologie dans la maladie d'Alzheimer, et il est tout à fait justifié de cibler la N3pE-Abêta pour créer une thérapie adaptée à la maladie d'Alzheimer.

Les données expérimentales montrent que N3pE-Abeta a des propriétés physico-chimiques très différentes de celles des autres variantes d'Abeta, y compris son potentiel à former des oligomères et des fibrilles hautement toxiques avec les variantes d'Abeta non modifiées. Des preuves précliniques solides soutiennent l'hypothèse selon laquelle la réduction de la formation de N3pE-Abeta par l'inhibition de l'enzyme QPCT pourrait modifier le cours de la progression de la maladie d'Alzheimer. Varoglutamstat est un médicament expérimental différencié à base de petites molécules en cours de développement pour traiter les premiers stades de la maladie d'Alzheimer.

En tant que traitement administré par voie orale et pouvant être pris à domicile, le varoglutamstat présente des avantages significatifs en termes de facilité d'utilisation pour les patients. De plus, conformément à son mode d'action, les données d'innocuité recueillies à ce jour indiquent que le varoglutamstat pourrait potentiellement être administré sans les risques comparables de gonflement et d'hémorragie du cerveau (ARIA) observés avec les AcM réduisant la concentration d'amyloïde. Le varoglutamstat fait actuellement l'objet de deux vastes études de phase 2, VIVIAD (NCT04498650) en Europe et VIVA-MIND (NCT03919162) aux États-Unis. Les deux études combinées permettent une compréhension approfondie et solide de l'effet du varoglutamstat sur la cognition et les fonctions quotidiennes des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, en tenant compte d'une gamme de critères d'efficacité primaires et secondaires clés.

De plus, VIVALONG (l'étude de prolongation ouverte) permettra de confirmer l'innocuité à long terme et les bienfaits du varoglutamstat sur la santé après que les patients auront terminé les études à double insu VIVIAD et VIVA-MIND. L'étude permettra également de générer des données pharmacoéconomiques pertinentes. VIVIAD (NCT04498650) est une étude de phase 2b menée en Europe et conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du varoglutamstat chez 259 sujets atteints de déficience cognitive légère (DCL) et de MA légère.

Le critère d'évaluation principal, qui est une combinaison de trois éléments de la batterie de tests neuropsychologiques Cogstate (NTB), appelée " Cogstate 3-item scale ", comprend des tests d'identification, de détection et de " One Back " et évalue les domaines de l'attention et de la mémoire de travail sur une période de 48 à 96 semaines. Les principaux critères secondaires d'efficacité sont, dans l'ordre hiérarchique, les suivants : Cogstate Brief Battery (CBB, échelle à 4 items), Cogstate NTB complet (échelle à 8 items), Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire (A-IADL-Q), et électroencéphalogramme (EEG).

L'objectif de l'échelle Cogstate à 3 items (Identification, Détection, One Back) en tant que critère principal est de confirmer les résultats positifs sur la mémoire de travail et l'attention observés dans l'étude SAPHIR. Le CBB (échelle à 3 items plus apprentissage sur une carte), qui est le premier critère d'évaluation secondaire, est commercialisé sous le nom de Cognigram et a été approuvé comme dispositif médical par la Food & Drug Administration (FDA) américaine et par de nombreuses autres autorités réglementaires pour évaluer la cognition chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Le Cogstate NTB complet (échelle de 8 items) permet d'évaluer les résultats dans différents domaines cognitifs.

L'A-IADL-Q est une échelle entièrement validée et sensible pour mesurer l'altération des fonctions quotidiennes chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. L'EEG capte les changements dans l'activité neuronale et synaptique à grande échelle. La puissance thêta a été choisie comme critère d'évaluation secondaire clé car elle est bien corrélée à la mémoire de travail et il a été démontré qu'elle augmentait (s'aggravait) dans la maladie d'Alzheimer.

Les tests formels de signification commenceront avec l'échelle Cogstate NTB à 3 éléments et se poursuivront jusqu'à ce que le premier critère d'évaluation ne présente pas une valeur p < =0,05. En outre, une analyse exploratoire supplémentaire sera effectuée pour des domaines tels que la mémoire de travail, la mémoire exécutive et la mémoire épisodique, ainsi que le langage, par le biais de l'évaluation de la parole par Winterlight Labs. En résumé, l'analyse fournit une évaluation détaillée de la performance du varoglutamstat à travers les paramètres clés de la performance cognitive.

La fin de la phase de traitement actif dans VIVIAD est estimée à la fin de l'année 2023, suivie d'une période de visites de suivi de la sécurité et d'une analyse rigoureuse des données et des statistiques. Vivoryon reste en bonne voie pour partager les données de base finales au premier trimestre 2024 et l'ensemble des données lors d'une réunion médicale ultérieure.