INmune Bio, Inc. présente des données sur l'utilisation de l'INB03, un inhibiteur dominant-négatif du facteur de nécrose tumorale (TNF) soluble (sTNF) dans le traitement du cancer du sein à haut risque exprimant le MUC4, HER2+ et triple négatif (TNBC). INB03 diminue les protéines de contrôle immunitaire des cellules T et des macrophages (PD1, TIGIT, LAG3, CD47 et SIRPa) dans un modèle de cancer du sein HER2+ résistant à l'immunothérapie et diminue le potentiel métastatique du cancer du sein triple négatif en régulant à la baisse les marqueurs de surface cellulaire de l'invasion tumorale (MUC4, SNAIL et Vimectin). Les deux posters seront présentés lors de la conférence annuelle de l'American Association of Cancer Research à San Diego le 8 avril 2024.

L'affiche, intitulée "INB03 : a new immune checkpoint inhibitor that reprograms macrophage polarization, boosts ADCP and reverts T-cell exhaustion markers" décrit l'utilisation de macrophages humains et de cellules T dans un modèle syngénique de cancer du sein MUC4+HER2+ pour démontrer que la combinaison d'INB03 avec un anticorps anti-HER2 4D5 a cinq effets distincts sur la biologie de la tumeur, ce qui entraîne une diminution de la croissance de la tumeur (p. une diminution de l'expression de MUC4 ; une multiplication par 3 de l'infiltration des cellules T ; une polarisation des macrophages tumoraux de M1 (immunosuppresseurs) à M2 (macrophages anti-tumoraux) ; un doublement de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et une diminution de l'expression des protéines du point de contrôle de l'immunité innée (CD47 et SIRP-a) et des protéines du point de contrôle des cellules T (TIGIT, CTLA-4, PD1 et LAG-3). Dans l'étude, l'augmentation de l'infiltrat de cellules T ne s'est produite que lorsque l'immunothérapie anti-HER2 et l'immunothérapie INB03 ont été utilisées en combinaison. L'INB03 a entraîné une diminution des protéines du point de contrôle immunitaire des cellules T et des macrophages.

Tous les changements dans les paramètres immunitaires sont p < 0,05, sauf indication contraire. Les auteurs ont conclu qu'INB03 renforce le phénotype M1-like et reprogramme les macrophages pro-tumoraux M2-like déjà polarisés en macrophages antitumoraux. En outre, il favorise l'ADCP contre les cellules tumorales HER2+ en régulant à la baisse l'axe inhibiteur de l'ADCP CD47-SIRPa-B7H4 in vitro.

Enfin, l'ajout d'INB03 au traitement par 4D5 favorise l'infiltration des cellules T dans la TME et réduit la régulation des molécules de contrôle immunitaire et des marqueurs d'épuisement des cellules T in vitro et in vivo. Les auteurs supposent que ces effets pourraient éviter l'évasion immunitaire des tumeurs face aux thérapies ciblées anti-HER2 en revigorant l'infiltrat immunitaire. Un deuxième poster, intitulé "MUC4 is a biomarker of metastasis in TNBC and its downregulation by blocking soluble TNF prevents metastasis in combination with immunotherapy", étudie l'importance de l'expression de MUC4 dans les cellules cancéreuses.

étudie l'importance de l'expression de MUC4 dans la survie du cancer du sein. Environ la moitié des femmes atteintes de cancer du sein expriment MUC4. La survie globale des femmes atteintes d'un cancer du sein avec expression de MUC4 est nettement moins bonne (p < 0,005), avec un risque de décès presque 5 fois plus élevé (p < 0,018).

L'expression de MUC4 dans la tumeur est en corrélation négative avec le nombre réduit de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL, p < 0,003), l'expression de PD-L1 (p < 0,001) et de Ki67 (p < 0,036). Dans les lignées cellulaires humaines TNBC, l'INB03 a diminué l'expression des marqueurs mésenchymateux de la capacité invasive, MUC4, SNAIL et Vimectin, et a diminué l'activité dans un test d'invasion (p < 0,01). Dans un modèle murin LMM3, le traitement par l'association d'INB03 et d'anticorps anti-PD1 checkpoint a considérablement réduit les métastases pulmonaires, aucun animal recevant la thérapie combinée n'ayant >3 lésions par rapport à 40% des animaux témoins (p < 0,05).

Les auteurs concluent : i) l'expression de MUC4 est un biomarqueur indépendant de mauvaise survie globale et est associée à un risque accru de métastases chez les patients TNBC ; ii) MUC4 est inversement corrélé avec les TILs, et est associé à des tumeurs avec un faible taux de prolifération (Ki67 < 30%) et un PD-L1 négatif : il serait utile pour identifier les tumeurs résistantes à la chimiothérapie et à l'immunothérapie ; iii) le blocage du TNF diminue l'expression de MUC4, les marqueurs mésenchymateux et réduit la capacité invasive dans les lignées cellulaires du cancer du sein ; iv) le blocage du TNF soluble en combinaison avec l'anticorps anti PD-1 empêche l'établissement de métastases pulmonaires dans un modèle préclinique du cancer du sein du sein. Ils proposent en outre le TNF soluble comme nouvelle cible pour le traitement du TNBC, et MUC4 comme marqueur prédictif pour guider un traitement combiné avec la neutralisation sélective du sTNF et l'immunothérapie. L'affiche peut être consultée sur le site web de la société.

INB03 est un inhibiteur du DN-TNF qui neutralise le TNF soluble (sTNF) sans affecter le TNF transmembranaire (tmTNF) ou les récepteurs du TNF. Comparativement aux inhibiteurs non sélectifs du TNF actuellement disponibles, l'INB03 préserve la réponse immunitaire au cancer en diminuant les cellules immunosuppressives dans la TME, notamment les TAM et les MDSC, tout en favorisant le recrutement de cellules immunitaires antitumorales, notamment les lymphocytes CD8+ cytolytiques, les cellules NK et les macrophages antitumoraux. L'INB03 a fait l'objet d'un essai ouvert de phase I à doses croissantes chez des patients atteints d'un cancer avancé.

Dans cet essai, INB03 s'est avéré sûr et bien toléré - aucune toxicité limitant la dose n'a été constatée. INB03 a réduit les biomarqueurs sanguins de l'inflammation chez les patients atteints d'un cancer avancé.