Mirum Pharmaceuticals, Inc. a annoncé de nouvelles données de ses programmes LIVMARLI et volixibat présentées à The Liver Meeting®, la réunion annuelle de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) à Boston, Massachusetts. Des données ont été présentées dans le cadre de l'étude de phase 3 MARCH et de l'extension MARCH-ON évaluant l'efficacité et la sécurité de LIVMARLI chez des patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC), ainsi que de l'étude de phase 2 OHANA évaluant l'efficacité et la sécurité du volixibat chez des patients atteints de cholestase intrahépatique de la grossesse (ICP). MARCH a été l'étude la plus importante et la plus diversifiée sur le plan génétique à ce jour, avec le recrutement de patients présentant des déficiences en BSEP, FIC1, MDR3, TJP2 et MYO5B, ainsi que de patients ayant reçu un diagnostic clinique de cholestase intrahépatique de la grossesse sans variante génétique connue.

Poster 5048-C : Maintien à long terme de la réponse et amélioration de la santé hépatique avec le maralixibat chez les patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) : données à 2 ans de l'étude MARCH-ON : L'étude de prolongation MARCH-ON a évalué l'efficacité et l'innocuité à long terme du maralixibat chez des patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive (PFIC) qui ont reçu le maralixibat dans l'étude MARCH originale pendant 26 semaines et qui ont continué à le recevoir pendant deux ans, et chez ceux qui ont reçu le placebo et qui ont continué à recevoir le maralixibat pendant une période d'un an. Des améliorations significatives et durables de la sévérité du prurit, des taux sériques d'acides biliaires (sBA), de la bilirubine totale et de la croissance ont été observées après deux ans de traitement par le maralixibat dans le plus large éventail de types génétiques de PFIC étudiés à ce jour. Le groupe placebo-maralixibat a montré des améliorations rapides (dès trois semaines) et significatives de la sévérité du prurit et des niveaux de sBA, similaires à celles observées dans le groupe maralixibat original de MARCH.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement étaient d'ordre gastro-intestinal, sont survenus au début du traitement et étaient légers et transitoires. Ces données suggèrent une amélioration globale de la santé du foie avec le traitement au maralixibat chez les patients atteints de PFIC, qui peut être maintenue à long terme.

Poster 4602-C : L'amélioration du prurit par le maralixibat est associée à une meilleure qualité de vie chez les patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive : Données de l'essai MARCH-PFIC : Le prurit est connu pour être l'un des symptômes les plus lourds de la PFIC, survenant chez la majorité des patients et conduisant à des troubles du sommeil, à l'automutilation et à une diminution des performances scolaires, contribuant ainsi à l'altération de la qualité de vie. L'un des objectifs exploratoires de l'étude MARCH était d'évaluer si une réduction cliniquement significative du prurit après un traitement par maralixibat était associée à une amélioration de la qualité de vie. Ces données ont démontré que des réductions cliniquement significatives du prurit étaient associées à des améliorations significatives de la qualité de vie, telles qu'évaluées dans plusieurs domaines.

Le groupe maralixibat a montré des différences significatives entre les répondeurs et les non-répondeurs au prurit pour PedsQL, PedsQL-SF, PedsQL-PF, ainsi qu'une tendance à la significativité pour FI-T. Des améliorations cliniquement significatives (MCID > 4-5 points) sur toutes les échelles de QVLS ont été observées chez les patients ayant répondu au maralixibat. Le groupe placebo n'a montré aucune différence significative entre les répondeurs et les non-répondeurs au prurit dans aucune des évaluations. Ces données suggèrent que les bénéfices du maralixibat peuvent s'étendre au-delà du prurit et apporter des améliorations significatives de la qualité de vie.

Poster 4604-C : Le maralixibat entraîne une amélioration significative du prurit cholestatique chez les enfants atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive due à un déficit en TJP2 ou en MYO5B : Données de l'étude MARCH-PFIC : L'étude MARCH a évalué le plus grand nombre de types génétiques associés à la PFIC. Les causes les plus courantes de la PFIC sont les déficits en BSEP (PFIC2), FIC 1, MDR3, TJP2 et MYO5B. Les patients présentant un déficit en TJP2 sont prédisposés à développer un carcinome hépatocellulaire.

L'objectif de cette analyse était de comprendre le potentiel du maralixibat à améliorer les principaux marqueurs de la maladie chez les patients présentant ces deux variantes génétiques rares (TJP2, n=7, MYO5B, n=4). Les résultats ont montré que tous les patients présentant un déficit en TJP2 ou en MYO5B et recevant du maralixibat ont obtenu des améliorations substantielles du prurit et des réductions de l'ASB, alors que les patients ayant reçu un placebo n'ont obtenu que peu de bénéfices. Les taux de bilirubine ont été normalisés chez un participant présentant un déficit en MYO5B et ayant reçu du maralixibat.

L'essai MARCH est le premier à démontrer les bienfaits de l'inhibition de l'IBAT pour les déficiences en TJP2 et en MYO5B, et ces données appuient l'utilisation du maralixibat chez les patients atteints de ces types génétiques. Poster 4605-C : Le maralixibat entraîne des améliorations significatives du prurit cholestatique chez les enfants atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive sans diagnostic génétique : Données de l'étude MARCH-PFIC : L'étude MARCH a évalué des patients (n=8) avec un diagnostic clinique de PFIC sans variante génétique identifiée. L'objectif de cette analyse était de comprendre l'efficacité et l'innocuité du traitement au maralixibat chez les patients ayant reçu un diagnostic clinique de PFIC mais sans variante génétique connue.

Les données ont montré que le maralixibat était associé à des améliorations du prurit, des niveaux de sBA, de la bilirubine totale et de la bilirubine directe, par rapport au placebo. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé. Ces données démontrent l'utilité de traiter par le maralixibat les patients atteints de PFIC mais ne présentant pas de variante génétique connue.

Poster 4547-C : Efficacité, sécurité et tolérance du volixibat chez les patients atteints de cholestase intrahépatique de la grossesse : Une série de cas de 4 patients : La cholestase intrahépatique de la grossesse (CIG) est une maladie hépatique cholestatique affectant les femmes enceintes. Elle se caractérise par un taux d'ASB élevé et un prurit cholestatique, qui altèrent souvent le sommeil et la qualité de vie. Des taux élevés d'ASB représentent un risque important pour le fœtus.

Une étude ouverte de phase 2, OHANA, a été menée avec le volixibat, un inhibiteur de l'IBAT à absorption minimale, afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité chez quatre patients atteints de PIC. Le volixibat a permis d'améliorer le prurit et les taux de sBA, ce qui constitue une preuve de concept pour le volixibat dans la maladie cholestatique. Aucune modification cliniquement significative des taux d'enzymes hépatiques ou des paramètres hématologiques n'a été observée après le traitement par le volixibat. Les effets indésirables les plus fréquents étaient de nature gastro-intestinale, transitoires et de gravité modérée.