23andMe Holding Co. présentera des données sur ses deux programmes en phase clinique, 23ME-01473 ciblant ULBP6, et 23ME-00610 ciblant CD200R1, lors de la réunion annuelle 2024 de l'American Association for Cancer Research (AACR), qui se tiendra à San Diego, CA, du 5 au 10 avril 2024. 23ME-001473 (?1473) - Anticorps monoclonal à double mécanisme en phase clinique ciblant ULBP6 : Principaux enseignements : 23andMe a utilisé sa base de données exclusive d'informations génétiques et sanitaires humaines pour découvrir des variantes germinales d'ULBP6 associées à des risques plus élevés de maladies immunitaires et à des risques plus faibles de cancer, suggérant le potentiel d'ULBP6 en tant que nouvelle cible médicamenteuse en immuno-oncologie (I/O).

Les données montrent également que l'ULBP6 soluble est un immunosuppresseur dominant par rapport à d'autres ligands solubles de NKG2D en raison de son affinité de liaison à NKG2D la plus élevée parmi tous les ligands de NKG2D. ?1473 est un anticorps anti-ULBP6 de haute affinité, renforcé par un effecteur Fc, qui restaure l'activation et la capacité de destruction des cellules tumorales des cellules tueuses naturelles (NK) et des cellules T par le biais des doubles mécanismes d'activation de NKG2D et de Fc?RIIIa. Détails clés : ULBP6 est un ligand induit par le stress qui est régulé à la surface des cellules cancéreuses et se lie à l'immunorécepteur activateur NKG2D présent sur les cellules T et NK.

ULBP6 peut être libéré de la surface des cellules tumorales sous une forme soluble qui agit comme un leurre immunosuppresseur pour échapper à la surveillance immunitaire. L'ULBP6 soluble est élevé dans le plasma des patients atteints de cancer. De tous les ligands humains de NKG2D, ULBP6 présente la plus grande affinité de liaison à NKG2D, ce qui est en corrélation avec la grande puissance d'ULBP6 soluble dans la suppression de la sécrétion d'interféron-gamma par les PBMC et la promotion de la croissance des cellules tumorales in vitro.

L'établissement du profil d'expression d'ULBP6 dans diverses tumeurs à l'aide de l'Atlas du génome du cancer et de l'immunohistochimie révèle son expression élevée dans les carcinomes épidermoïdes et dans un sous-ensemble d'adénocarcinomes. La double activation synergique de NKG2D et de Fc?RIIIa par ?1473 conduit à une activation optimale des cellules NK, ce qui peut inverser la suppression immunitaire et contourner la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire due à la perte de présentation de néoantigènes dans les tumeurs. ?1473 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase I chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT06290388).

23ME-00610 - Anticorps monoclonal au stade clinique ciblant CD200R1 : Principales conclusions : CD200R1 est un point de contrôle immunitaire dominant et différencié de PD-1, sur la base du modèle d'expression sur les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs des patients et du modèle d'activation sur les cellules sanguines mononucléaires périphériques des patients. Les résultats précliniques de 23andMe confirment le potentiel du 23ME-00610 à se combiner avec les anti-PD-1 et les antiangiogéniques. Détails clés : La prévalence de CD200R1 et de son ligand CD200 a été caractérisée sur des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de carcinomes rénaux à cellules claires et de carcinomes ovariens séreux.

CD200R1 est largement exprimé sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur, y compris les cellules T et les cellules NK, alors que l'expression de PD-1 est principalement limitée aux cellules T. Le 23ME-00610 a augmenté de façon différentielle la sécrétion d'interféron-gamma par les cellules mononucléaires du sang périphérique de patients cancéreux par rapport à l'anti-PD-1, et le 23ME-00610 a augmenté l'activité anti-tumorale des cellules T et NK. CD200/R1 est une voie immunosuppressive indépendante de PD/L-1, avec un potentiel de synergie chez les patients atteints de cancer, sur la base de données précliniques de combinaison avec des cellules T humaines primaires.

CD200, le ligand de CD200R1, est exprimé à la fois sur les cellules tumorales et les cellules endothéliales, et la combinaison anti-CD200 avec anti-VEGF a conduit à une inhibition de la croissance tumorale par rapport à des agents uniques dans un modèle préclinique de souris. Le 23ME-00610 est actuellement en phase 2a d'un essai clinique de phase 1/2a (NCT05199272).